Telmisartanum + Hydrochlorothiazidum (Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka, 40 mg + 12,5 mg, tabletki

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu ( telmisartanum ) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu

( hydrochlorothiazidum ).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i sorbitol.

Każda tabletka zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 147,04 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Białe do prawie białych lub różowawo białe po jednej stronie i marmurkowo różowe po drugiej

stronie, dwuwarstwowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki o wymiarach 15 mm x 7 mm.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Złożony produkt leczniczy Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka (zawierający telmisartan w dawce

40 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u

których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w sposób wystarczający po zastosowaniu samego

telmisartanu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka powinien być stosowany u pacjentów, u których nadciśnienie

nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie

dawki każdego ze składników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego.

Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii

na terapię skojarzoną.

- Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 40 mg+12,5 mg może być podawany raz na dobę

pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu

telmisartanu w dawce 40 mg.

- Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 80 mg+12,5 mg może być podawany raz na dobę

pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu

telmisartanu w dawce 80 mg.

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

1 Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie należy przekraczać

dawki produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 40 mg + 12,5 mg raz na dobę.

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim

zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być

stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych

danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka należy przyjmować doustnie raz na dobę,

popijając płynem. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1.

- Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (hydrochlorotiazyd jest pochodną

sulfonamidową).

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).

- Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.

- Ciężka niewydolność wątroby.

- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka z produktami

zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności

nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile

kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek

planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil

bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora

angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty

4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ telmisartan jest eliminowany z żółcią, Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka nie powinien

być stosowany u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką

niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego

klirensu wątrobowego telmisartanu.

Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą

chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć

2 wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu u

pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Stwierdzono zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczas

podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom z obustronnym

zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej jednej czynnej nerki.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki

Produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka nie wolno stosować u pacjentów z ciężką

niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia

odnośnie stosowania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka u pacjentów po

niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieją niewielkie doświadczenia w stosowaniu produktu

leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek, w związku z tym zaleca się monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny

i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić

azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów ze

zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku

intensywnego leczenia moczopędnego i (lub) ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów.

Zaburzenia te powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.

Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii

oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się

podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,

antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być

prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność

nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz

antagonistów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu

renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub w

przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających na

ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią oraz

rzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekami

przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Tak więc

stosowanie produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka w tych przypadkach nie jest

zalecane.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca

3 Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować

szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową

kardiomiopatią zawężającą.

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę

lub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych

pacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawki

insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcie

leczenia tiazydem.

Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce

12,5 mg zawartej w produkcie leczniczym Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka nie odnotowano

żadnego lub niewielki wpływ na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd może

wystąpić hiperurykemia lub napad dny moczanowej.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowanie

stężenia elektrolitów w osoczu powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu. Tiazydy,

w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym

hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniach

równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone pragnienie,

astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe, skurcze, męczliwość mięśni, obniżone ciśnienie

tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności i

wymioty (patrz punkt 4.8).

- Hipokaliemia

Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna

terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii

jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy

lub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczeni

jednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

- Hiperkaliemia

Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu leczniczego

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka, na receptor angiotensyny II (AT 1 ) może wystąpić

hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia

hiperkaliemii związanej ze stosowaniem produktu leczniczego złożonego z telmisartanu i

hydrochlorotiazydu, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniem obejmują niewydolność nerek i

(lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole

zawierające potas, powinny być stosowane z dużą ostrożnością podczas terapii produktem leczniczym

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka (patrz punkt 4.5).

- Hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna

Nie ma dowodów na to, aby Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka zmniejszał lub zapobiegał

hiponatremii wywołanej stosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie

wymaga leczenia.

- Hiperkalcemia

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe i

niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeń

metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc.

Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

- Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do

hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

4 Laktoza jednowodna, sorbitol i sód

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy,

całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni

stosować tego produktu leczniczego.

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 40 mg/12,5 mg zawiera 147,04 mg sorbitolu w każdej tabletce,

co odpowiada 5 mg/kg/dzień, jeśli masa ciała wynosi 29,8 kg. Należy wziąć pod uwagę efekt

addytywny jednoczesnego podawania produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz spożycie

sorbitolu (lub fruktozy). Zawartość sorbitolu w produktach leczniczych do stosowania doustnego

może wpływać na biodostępność innych doustnych produktów leczniczych stosowanych jednocześnie.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy zasadniczo "nie zawiera sodu".

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, telmisartan jest wyraźnie

mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszego

występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

Inne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia

krwi u pacjentów z kardiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca może spowodować

zawał serca lub udar mózgu.

Informacje ogólne

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub bez alergii czy

astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów z

obciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowatego

układowego po przyjęciu diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.

W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji

nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości

podczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania leku

wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznym

promieniowaniem UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra

wtórna zamkniętego kąta

Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną

wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola

widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe

zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni

od rozpoczęcia terapii produktem leczniczym. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem

przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak

najszybszym przerwaniu stosowania leku. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia

wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub

zachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może

należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru

nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych

skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell

carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach

zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie

rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

5 Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne

sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku

stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie

możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych

skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to

niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z

możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały

NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na

układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory

distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu

hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i

niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie

należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lit

Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności w

przypadku jednoczesnego z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko zanotowano takie

przypadki podczas stosowania litu z antagonistami receptora angiotensyny II (w tym produktu

leczniczego złożonego z telmisartanu i hydrochlorotiazydu). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie

litu i produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka (patrz punkt 4.4). Jeśli równoczesne

stosowanie tych leków jest konieczne, należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

Produkty lecznicze, które mogą spowodować utratę potasu i hipokaliemię (np. inne diuretyki

kaliuretyczne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól

sodowa penicyliny G, kwas salicylowy i jego pochodne): jeżeli istnieje konieczność stosowania tych

substancji jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca

się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Mogą one nasilić działanie hydrochlorotiazydu na

stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemię

(np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas,

cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny): jeżeli istnieje konieczność

stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan,

zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innych

produktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie

powyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w

związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy

Należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasie stosowania produktu

leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka jednocześnie: z produktami leczniczymi, na

których działanie wpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki

przeciwarytmiczne); z lekami mogącymi wywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki

przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym, takimi jak:

- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);

- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);

- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna,

trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol,

droperydol);

6 - inne leki: (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna,

pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).

Glikozydy naparstnicy

Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej

glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Digoksyna

Obserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia

minimalnego (20%), gdy telmisartan podawano jednocześnie z digoksyną. Podczas rozpoczynania,

dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w

celu utrzymania w zakresie terapeutycznym.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora

angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń

niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym

ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w

monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze (leki doustne i insulina)

Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz punkt

4.4).

Metformina

Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodu

potencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez hydrochlorotiazyd.

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i

nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe

diuretyków tiazydowych i antagonistów receptora angiotensymy II. U niektórych pacjentów z

zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku z

zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptora angiotensyny II i

środków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tym

ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków

powinno być stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci

powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania

czynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne

zwiększenie AUC 0-24 i C max ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

Aminy presyjne (np. noradrenalina)

Ich działanie może być osłabione.

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez

hydrochlorotiazyd.

Produkty lecznicze stosowane w dnie (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol)

7 Może okazać się konieczna zmiana dawki produktów leczniczych zwiększających wydalanie kwasu

moczowego z moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w

surowicy.

Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne

podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonym

wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia lub produktów leczniczych

oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i

odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

Beta-adrenolityki i diazoksyd

Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność diuretyków

tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie współczynnika opróżniania

żołądka.

Amantadyna

Tiazydy zwiększają ryzyko działań niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

Środki cytotoksyczne: (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich

hamujące działanie na czynność szpiku.

Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty lecznicze

mogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu:

baklofen, amifostyna.

Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe

leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży

(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w

drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego.

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach

wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się (patrz punkt 5.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na

inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć

niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo, że nie ma danych z kontrolowanych badań

epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą

grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty

receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki

przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po

stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w

razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży

powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie

8 kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz

punkt 5.3).

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru

ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki płodu.

Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle

obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszym

trymestrze, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika

przez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu stosowanie

tego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-

łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia

równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanie

przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez

korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży z

wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.

Karmienie piersią

Z powodu braku informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka w trakcie karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania w

tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych

przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych leków posiadających lepszy profil bezpieczeństwa.

Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Duże dawki tiazydów

wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania produktu

leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka podczas karmienia piersią należy stosować

możliwie najmniejsze dawki produktu leczniczego.

Płodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu na

płodność u kobiet i mężczyzn.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 40 mg + 12,5 mg może mieć wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 40 mg +

12,5 mg mogą czasami wystąpić zawroty głowy i senność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach

(≥1/10 000 do <1/1000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.

W kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 1471 pacjentów, 835 pacjentów

otrzymywało telmisartan i hydrochlorotiazyd, a 636 sam telmisartan, całkowita częstość

występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktu leczniczego złożonego z

telmisartanu i hydrochlorotiazydu była porównywalna z częstością ich występowania w trakcie

stosowania samego telmisartanu. Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie

została ustalona, nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

9 Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej

(p ≤0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu niż w przypadku stosowania

placebo, zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów narządowych. Podczas

stosowania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka mogą wystąpić działania

niepożądane, które wiążą się z każdym ze składników podanym jako lek pojedynczy, a które nie

zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania według

następujących definicji:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko

(≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na

podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym

nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: Zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Zaostrzenie lub aktywacja tocznia rumieniowatego układowego 1

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: Hipokaliemia

Rzadko: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Niepokój

Rzadko: Depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Zawroty głowy

Niezbyt często: Omdlenia, parestezje

Rzadko: Bezsenność, zaburzenia snu

Zaburzenia oka

Rzadko: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: Zawroty głowy

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Tachykardia, arytmie

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: Duszność

Rzadko: Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc oraz obrzęk płuc)

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: Biegunka, suchość błon śluzowych w jamie ustnej, wzdęcia

Rzadko: Ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, wymioty, zapalenie żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia wątroby 2

10 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem), rumień, świąd,

wysypka, nadmierne pocenie się, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: Ból pleców, kurcze mięśni, ból mięśni

Rzadko: Ból stawów, kurcze mięśni, ból kończyn

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: Zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej

Rzadko: Objawy grypopodobne, ból

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi

Rzadko: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności

fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność enzymów

wątrobowych

1: Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu

2: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ” Opis wybranych działań

niepożądanych”

Informacja dodatkowa o poszczególnych składnikach

Wyżej wymienione działania niepożądane , dotyczące poszczególnych składników, mogą być

potencjalnymi działaniami niepożądanymi występującymi w przypadku stosowania produktu

leczniczego złożonego z telmisartanu i hydrochlorotiazydu, nawet jeśli nie zaobserwowano ich w

badaniach klinicznych leku.

Telmisartan:

Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanem i

otrzymujących placebo.

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania telmisartanu

(41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo, była zazwyczaj porównywalna do częstości działań w

przypadku stosowania samego placebo (43,9%). W poniższym zestawieniu przedstawiono działania

niepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów

leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupy

dużego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, w tym

zapalenie pęcherza

Rzadko: Posocznica, w tym zakończona zgonem 3

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: Niedokrwistość

Rzadko: Eozynofilia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: Hiperkaliemia

11 Rzadko: Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą)

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Rzadkoskurcz

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: Senność

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: Kaszel

Bardzo rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc 3

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: Dolegliwości żołądkowe

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Wyprysk, wykwity skórne, wykwity skórne na podłożu toksycznym

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: Choroba zwyrodnieniowa stawów, ból ścięgna

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Niezbyt często: Zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: Osłabienie

Badania diagnostyczne

Rzadko: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

3: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ” Opis wybranych działań

niepożądanych”.

Hydrochlorotiazyd:

Hydrochlorotiazyd może spowodować lub nasilić zmniejszenie objętości krwi krążącej, co może

prowadzić do zaburzeń elektrolitowych (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania związane ze stosowaniem samego

hydrochlorotiazydu:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nieznane: Zapalenie ślinianki

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Częstość nieznana: Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy

i rak kolczystokomórkowy skóry)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: Małopłytkowość (czasami z plamicą)

Nieznane: Niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność

szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznane: Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość

Zaburzenia endokrynologiczne

Nieznane: Niewłaściwa kontrola cukrzycy

12 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: Hipomagnezemia

Rzadko: Hiperkalcemia

Bardzo rzadko: Zasadowica hipochloremiczna

Nieznane: Jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej,

hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipowolemia

Zaburzenia psychiczne

Nieznane: Niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: Ból głowy

Nieznane: Zawroty głowy

Zaburzenia oka

Nieznane: Widzenie na żółto, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a

twardówką, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra zamkniętego kąta

Zaburzenia naczyniowe

Nieznane: Martwicze zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności

Nieznane: Zapalenie trzustki, ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznane: Żółtaczka miąższowa, żółtaczka cholestatyczna

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznane: Zespół toczniopodobny, reakcje nadwrażliwości na światło, zapalenie naczyń

skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień

wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznane: Osłabienie

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznane: Śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenie czynności nerek, cukromocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznane: Gorączka

Badania diagnostyczne

Nieznane: Zwiększenie stężenia triglicerydów

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonych

w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków istnieje

większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

Posocznica

13 W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstość

występowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lub

związane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające w

związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną

dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakim

można usunąć hydrochlorotiazyd za pomocą hemodializy.

Objawy

Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie i tachykardia;

opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu kreatyniny we

krwi oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wiązać się ze

zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z

nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są

nudności i senność. Hipokaliemia może powodować kurcze mięśni i (lub) z przyspieszeniem akcji

serca związaną z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych leków

przeciwarytmicznych.

Leczenie

Telmisartan nie jest usuwany przez hemodializę. Pacjent powinien być ściśle obserwowany, należy

zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od

przyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. W

leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywowany. Należy często kontrolować

stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w

pozycji na plecach, szybko podać sole i płyny.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna: antagoniści angiotensyny

II i diuretyki, kod ATC: C09DA07.

14 Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka jest produktem złożonym zawierającym antagonistę receptora

angiotensyny II, telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników

ma sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w

większym stopniu niż każdy składnik osobno. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka stosowany raz

na dobę wywołuje efektywne i regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach

terapeutycznych.

Mechanizm działania

Telmisartan jest działającym po podaniu doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla

angiotensyny II (AT 1 ). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z

miejsc wiązania z receptorem podtypu AT 1 , który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania

angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych w stosunku do

receptora AT 1 . Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT 1 . Wiązanie jest długotrwałe.

Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT 2 oraz innych

słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznany

jest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem

telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje

aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu

konwertującego angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy.

Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem

bradykininy. U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia

tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jest

wciąż mierzalne w okresie do 48 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działania

przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie

zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku

mniej więcej w podobnych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu powoduje

zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania

aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz

zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu

powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu

związanej z działaniem środków moczopędnych. W przypadku hydrochlorotiazydu, diureza

rozpoczyna się po 2 godzinach a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, zaś

działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie

hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu 3 godz. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest

osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres

leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na

stałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin

przed przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych

placebo, w których prowadzono pomiary maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia

ciśnienia tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako

„through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe,

nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest

porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazano w

klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem,

hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości

sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound

hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia

15 hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po

inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

W badaniu klinicznym ONTARGET ( ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril

Global Endpoint Trial ) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawania

telmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego u 25620

pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wieńcową, udar

mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 z

udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca,

makro- i mikroalbuminurią), co stanowi populację obarczoną ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-

naczyniowych.

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech następujących grup: grupy otrzymującej telmisartan

w dawce 80 mg (n=8542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub grupy

otrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8502). Mediana

okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.

Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości

występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony

zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt

końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl

(16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10),

p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny

u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.

Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu

końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zokończony

zgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08), p ( non-inferiority ) =

0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE ( The Heart

Outcomes Prevention Evaluation Study ), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo.

W badaniu klinicznym TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali

pozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane także w badaniu ONTARGET, losowo

przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972),

podawane jako uzupełnienie dla standardowo przyjmowanego leczenia. Mediana okresu obserwacji

wyniosła 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowania

pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał

mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z

powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupie

otrzymującej placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22)].

W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem)

wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI;

0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z

przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku

naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano

występowanie niedociśnienia.

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w

porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. W przypadku jednoczesnego

stosowania telmisartanu i ramiprylu odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów

z dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramipryl

znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z

16 tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji

pacjentów.

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem

pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość

występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo, 0,70 % vs. 0,49 %

[zwiększenie ryzyka 1,43 (95 % przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicy

zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33 %) w porównaniu

do pacjentów przyjmujących placebo (0,16 %) [zwiększenie ryzyka 2,07 (95 % przedział ufności 1,14-

3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem

telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.

Aktualnie nie ma danych na temat wpływu na śmiertelność i zachorowalność na choroby sercowo-

naczyniowe u pacjentów leczonych telmisartanem.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The

Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z

antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-

naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,

udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było

przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w

zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano

zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z

monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,

przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów

receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE

oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do

standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z

cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.

Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w

odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze

występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,

niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że

zmniejsza on śmiertelność i chorobowość u pacjentów z chorobami serca i naczyń.

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i chorobowość

osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną

dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629

osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi

odpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000

mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98

(95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w

przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na

HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633

przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę

kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między

17 łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do

OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla

największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Łączne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na

farmakokinetykę żadnej z substancji.

Wchłanianie

Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.

Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42 % i

58 %. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia

w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6 % po podaniu tabletki 40 mg i o około 19 % po

dawce 160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny

poziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie

zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności

terapeutycznej. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.

Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide

Krka, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie

skumulowanego wydalania nerkowego hydrochlorotiazydu, jego całkowita biodostępność wynosiła

około 60 %.

Dystrybucja

Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (>99,5 %), głównie z albuminą i z kwaśną

glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na

dodatkowe łączenie się z tkankami.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68 %, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi

0,83 - 1,14 l/kg.

Biotransformacja

Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego

acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi.

Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego 14 C telmisartanu glukuronid stanowił około 11 %

mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy

cytochrom P450.Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.

Eliminacja

Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem 14 C większa

część podanej dawki (>97 %) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie

niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu

doustnym jest większy niż 1500 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20

godzin.

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60 %

dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-

300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Telmisartan: farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20

mg do 160 mg, ze wzrostem stężenia w osoczu (C max i AUC) większym niż proporcjonalny do

wzrostu dawki.

Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i osób poniżej 65

lat.

18 Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w

badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości

występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacji

dawkowania. Zanotowano tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet niż

u mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. W oparciu o niewielkie doświadczenia z

pacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-

60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby zmiany dawki u pacjentów ze zmniejszoną

czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. U pacjentów z

zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym

badaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min, okres półtrwania

eliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania

eliminacji wynosi 34 godziny.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie

całkowitej biodostępności do prawie 100 %. Okres półtrwania eliminacji pozostał nie zmieniony u

pacjentów z niewydolnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u

szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem, dawki powodujące ekspozycję, porównywalne z

klinicznymi dawkami terapeutycznymi, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie

byłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje

toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku

zastosowania terapeutycznego u ludzi.

Obserwacje toksykologiczne pochodzące z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu

konwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie

parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany

hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny),

zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu

przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego

można było zapobiegać podając doustnie roztwór chlorku sodu i poprzez izolowanie zwierząt w

grupach. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie

to jest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak po

zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np.

mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu.

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego czy też klastogennego telmisartanu; nie ma

również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania z hydrochlorotiazydem w

niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub

rakotwórcze.

W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i

hydrochlotiazyd patrz punkt 4.6.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

Wykaz substancji pomocniczych 6.1

19 Meglumina

Sodu wodorotlenek

Powidon K30

Laktoza jednowodna

Sorbitol

Magnezu stearynian

Mannitol

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Hydroksypropyloceluloza

Krzemionka koloidalna bezwodna

Sodu stearylofumaran

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 tabletek, w pudełku

tekturowym

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 21448

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.09.2013 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.08.2018 r.

20 10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14.12.2023

21