Rivaroxabanum (Rombidux)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 107,14 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym ‘R” z jednej strony oraz liczbą

„20” z drugiej strony.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków

niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa

niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad

niedokrwienny w wywiadzie.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej

ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej

Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną.

Leczenie rywaroksabanem należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca

z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz

punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux

i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki

podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

1

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez

pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i w profilaktyce

nawrotowej ZŻG i ZP.

Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP

spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny

zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną

ZŻG lub ZP niezwiązaną z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub

ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie.

Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (co najmniej 6 miesięcy po

zakończeniu leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których

występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami

współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki z produktem

Rombidux 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rombidux w dawce 20 mg raz

na dobę.

Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających

z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

Okres czasu Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa

Leczenie i profilaktyka Dzień 1-21 15 mg 30 mg

nawrotowej ZŻG i ZP dwa razy na dobę

Dzień 22 i następne 20 mg 20 mg

raz na dobę

Profilaktyka 10 mg raz na dobę lub 10 mg Po zakończeniu co

nawrotowej ZŻG i ZP najmniej 20 mg raz na dobę lub 20 mg

6 miesięcznego

leczenia ZŻG lub ZP

W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień

1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg

produktu Rombidux na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek

15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa

razy na dobę.

W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent

powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux i następnego dnia kontynuować zalecane

dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu

uzupełnienia pominiętej dawki.

Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists) na produkt

Rombidux

W przypadku pacjentów leczonych w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej należy przerwać

leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rombidux, gdy Międzynarodowy Współczynnik

Znormalizowany (INR) wynosi ≤3,0.

W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie

VKA i rozpocząć leczenie produktem Rombidux, gdy INR wynosi ≤2,5.

W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Rombidux wartości Międzynarodowego

Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu

2

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Rombidux. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Rombidux

i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).

Zmiana leczenia z produktu Rombidux na antagonistów witaminy K (VKA)

Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Rombidux na

VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą

właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Rombidux może się przyczynić do

podwyższonego INR.

Pacjentom zmieniającym leczenie z produktu Rombidux na VKA należy równocześnie podawać

VKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe

dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są

leczeni zarówno produktem Rombidux, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po

poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Rombidux. Po przerwaniu stosowania

produktu Rombidux wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej

dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Rombidux

U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego

przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Rombidux od 0 do 2 godzin przed czasem następnego

zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej)

lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej

heparyny niefrakcjonowanej).

Zmiana leczenia z produktu Rombidux na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe

Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta

następna dawka produktu Rombidux.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens

kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy

zachować ostrożność stosując Rombidux w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu

Rombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny

15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące

dawkowania:

− w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2);

− w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być

leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką

jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy

rozważyć u pacjentów, u których ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.

Zalecenie dotyczące stosowania dawki 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane

w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

3

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma

potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Rombidux jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się

z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością

wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Masa ciała

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u dzieci w wieku od

0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Produkt leczniczy Rombidux nie jest zalecany do stosowania

u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Rombidux u pacjentów, którzy mogą

wymagać kardiowersji.

U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie

wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem Rombidux należy rozpocząć

przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie

przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2). U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji

należy upewnić się, że przyjmowali produkt Rombidux zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania

decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia

w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej

interwencji wieńcowej (ang. PCI - percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu

Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Rombidux stosowanego raz na dobę

(lub 10 mg Rombidux stosowanego raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności

nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres

maksymalnie 12 miesięcy, u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą

zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI

z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Sposób podawania

4

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Podanie doustne

Produkt leczniczy Rombidux 15 mg lub 20 mg, tabletki należy przyjmować z posiłkiem (patrz

punkt 5.2).

Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Rombidux można rozgnieść

i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie.

Po podaniu rozgniecionych tabletek powlekanych Rombidux 15 mg lub 20 mg należy natychmiast

spożyć posiłek.

Rozgniecioną tabletkę produktu Rombidux można również podawać przez zgłębnik żołądkowy po

potwierdzeniu prawidłowego umiejscowienia tego zgłębnika. Rozgniecioną tabletkę należy podawać

w małej ilości wody przez zgłębnik żołądkowy, który następnie należy przepłukać wodą (patrz punkt

5.2).

Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Rombidux należy

natychmiast podać dojelitowo pokarm (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym.

Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują

one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy

z wysokim ryzykiem krwawienia, ostatnio przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, ostatnio przebyty

zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok

wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady

rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń

wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych.

Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną,

heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny

(fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu,

apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz

punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do

utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5).

Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym,

w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkt 5.2).

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego.

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Rombidux

są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka

5

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Rombidux

jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9).

W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu

z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa,

dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg

rodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego

nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do

wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego

krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.

Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia.

Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych

i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8).

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi

o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.

Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to

stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne

w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję

kliniczną np. w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty

5.1 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów (ang. DOAC-Direct acting Oral

Anticoagulants) o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą

w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów, którzy

są potrójnie dodatni (w zakresie antykoagulantu tocznia, przeciwciał antykardiolipinowych

i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I). Leczenie DOAC może być związane ze zwiększoną

częstością nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistą witaminy K (patrz

punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie

rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić

do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Rombidux u pacjentów

z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów

z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Produkt Rombidux należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,

stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu

krwi (patrz punkt 4.5).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest

systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami leczniczymi z grupy pochodnych azolowych (takich

jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-

proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4,

jak i glikoproteiny P, dlatego też mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości

6

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka

krwawienia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które

wpływają na proces hemostazy, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas

acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego

wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI).

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można

rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5).

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany

u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:

• • wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi,
• • niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi,
• • innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być

przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej

żołądka i choroba refluksowa przełyku),

• • retinopatią naczyniową,
• • rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie.

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów, u których

niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa

stosowania i skuteczności produktu Rombidux u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego

powodu brak jest danych uzasadniających, że Rombidux zapewnia właściwe działanie

przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Rombidux nie jest zalecane u tych

pacjentów.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI

z założeniem stentu

Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena

bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową

poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są

ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub

przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia

trombolitycznego lub embolektomii płucnej

Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Rombidux nie jest

zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są

hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/

zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów

otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym,

występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może

powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika

7

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może

zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas

wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub

wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych

objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit

lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest

natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu

nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu

profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych

korzyści do ryzyka.

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 20 mg w takich sytuacjach.

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas

znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę

profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub

nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest

szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2).

Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte

u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.

Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu aby usunąć cewnik

zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania, czyli co najmniej

18 godzin u młodych pacjentów i 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu

rywaroksabanu (patrz punkt 5.2).

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika.

W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie

produktu Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg w miarę możliwości co najmniej 24 godziny przed

interwencją i na podstawie oceny klinicznej lekarza.

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia

wobec konieczności interwencji.

Należy jak najszybciej rozpocząć ponownie stosowanie produktu Rombidux po zabiegu inwazyjnym

lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie

z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).

Reakcje skórne

Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze

stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie

największe na początku terapii. Większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.

Stosowanie produktu Rombidux powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych

8

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub

jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Rombidux zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko

występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania

glukozy-galaktozy.

Rombidux zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za

„wolny od sodu”.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 4.5

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Jednoczesne podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg

2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-krotnego/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla

rywaroksabanu oraz do 1,7-krotnego/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego

(C max ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może

prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu

Rombidux u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy

pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak ketokonazol, itrakonazol,

worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi

inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).

Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji

rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia

rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa

się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego

zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C max rywaroksabanu.

Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale

może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).

Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz

glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C max rywaroksabanu.

Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale

może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę)

prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia

C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC

rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością

nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz

punkt 4.4).

Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4,

prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego

C max rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie

u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci

z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4).

9

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać

jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.

Leki przeciwzakrzepowe

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza

dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie

towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała

na farmakokinetykę rywaroksabanu.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują

jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi

Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano

wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść

do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.

Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano

istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.

Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce

podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem

(15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie

było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora

GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki

przeciwzapalne - NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi,

ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

SSRI/SNRI

Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania

podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy

SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych

podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano

numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.

Warfaryna

Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban

(20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas

protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne

wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny

potencjał trombiny był addytywny.

Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie

okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT

i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce

warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP)

odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu.

10

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu

zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C trough rywaroksabanu (24 godziny po

uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie

w tym punkcie czasowym.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.

Induktory CYP3A4

Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło

do około 50 % zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego

działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami

CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum

perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy

unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle

obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu

klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4),

digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub

omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej

z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

Wyniki badań laboratoryjnych

Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami, ze

względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u kobiet w okresie

ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia

i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Rombidux jest

przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u matek karmiących

piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu

stosowanie produktu Rombidux jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.

Płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi w celu oceny wpływu na płodność.

W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu

(patrz punkt 5.3).

11

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Rywaroksaban wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy

(częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie

powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu badaniach fazy III z udziałem

53 103 pacjentów, którym podawano rywaroksaban (patrz Tabela 1).

Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania

leczenia w badaniach fazy III

Wskazanie Liczba Łączna dawka dobowa Maksymalny

pacjentów* czas trwania

leczenia

6 097 10 mg 39 dni Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych

pacjentów po przebytej planowej

alloplastyce stawu biodrowego lub

kolanowego

Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów 3 997 10 mg 39 dni

hospitalizowanych z powodów

niechirurgicznych

6 790 Dzień 1-21: 30 mg 21 miesięcy Leczenie i profilaktyka nawrotów

Dzień 22 i następne: 20 mg

ZŻG, ZP

Co najmniej po 6 miesiącach:

10 mg lub 20 mg

Profilaktyka udaru i zatorowości 7 750 20 mg 41 miesięcy

obwodowej u pacjentów

z migotaniem przedsionków

niezwiązanym z wadą zastawkową

10 225 Odpowiednio 5 mg lub 10 mg 31 miesięcy Profilaktyka zdarzeń

zakrzepowych o podłożu podawane jednocześnie

z ASA lub ASA miażdżycowym u pacjentów po

z klopidogrelem lub ostrym zespole wieńcowym

(OZW) tyklopidyną

18 244 5 mg w skojarzeniu z ASA 47 miesięcy Profilaktyka zdarzeń

lub 10 mg w monoterapii zakrzepowych o podłożu

miażdżycowym u pacjentów

z CAD/PAD

*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były

krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i "Opis wybranych działań niepożądanych" poniżej).

Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu

pokarmowego (3,8%).

12

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban

w zakończonych badaniach fazy III

Wskazanie Dowolne krwawienie Anemia

6,8% pacjentów 5,9% pacjentów Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów

po przebytej planowej alloplastyce stawu

biodrowego lub kolanowego

Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów 12,6% pacjentów 2,1% pacjentów

hospitalizowanych z powodów

niechirurgicznych

Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów 23% pacjentów 1,6% pacjentów

28 na 100 pacjentolat 2,5 na 100 pacjentolat Profilaktyka udaru i zatorowości

obwodowej u pacjentów z migotaniem

przedsionków niezwiązanym z wadą

zastawkową

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych 22 na 100 pacjentolat 1,4 na 100 pacjentolat

o podłożu miażdżycowym u pacjentów po

ostrym zespole wieńcowym (OZW)

6,7 na 100 pacjentolat 0,15 na 100 pacjentolat** Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych

o podłożu miażdżycowym u pacjentów

z CAD/PAD

• * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie

krwawienia.

** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ

zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu jest

przedstawiona w poniższej Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości

występowania.

Częstości zdefiniowano jako:

bardzo często (≥1/10)

często (≥1/100 do <1/10)

niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

bardzo rzadko (<1/10 000)

częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach fazy III lub po

wprowadzeniu produktu do obrotu*

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość

nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Nadpłytkowość

(w tym wynik (w tym

odpowiedniego zwiększenie

parametru liczby płytek

laboratoryjnego) krwi) A ,

trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

13

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Reakcja Reakcja

alergiczna, anafilaktyczna

alergiczne w tym wstrząs

anafilaktyczny zapalenie skóry,

obrzęk

naczynioruchowy

i obrzęk

alergiczny

Zaburzenia układu nerwowego

Krwotok Zawroty głowy, ból

głowy mózgowy

i śródczaszkowy,

omdlenie

Zaburzenia oka

Krwotok oczny

(w tym krwotok

podspojówkowy)

Zaburzenia serca

Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie

tętnicze, krwiak

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa,

krwioplucie

Zaburzenia żołądka i jelit

Krwawienie Suchość błony

z dziąseł, krwotok śluzowej jamy

z przewodu ustnej

pokarmowego

(w tym krwotok

z odbytnicy), bóle

brzucha oraz

żołądka i jelit,

niestrawność,

nudności,

zaparcie A ,

biegunka,

wymioty A

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia Zwiększenie Żółtaczka,

aktywności czynności zwiększenie

aminotransferaz wątroby, stężenia

zwiększenie sprzężonej

bilirubiny (z lub stężenia

bilirubiny, bez

zwiększenie towarzyszącego

aktywności zwiększenia

fosfatazy aktywności

alkalicznej A , AlAT),

cholestaza, zwiększenie

zapalenie aktywności

GGT A

wątroby (w tym

14

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean uszkodzenie

komórek

wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pokrzywka Zespół Stevensa- Świąd (w tym

Johnsona lub niezbyt częste

toksyczne przypadki świądu

martwicze uogólnionego),

wysypka, oddzielanie się

siniaczenie, naskórka, zespół

DRESS

krwotok skórny

i podskórny

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból kończyny A Wylew krwi do Krwawienie Zespół ciasnoty

stawu domięśniowe przedziałów

powięziowych,

wtórny do

krwawienia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok z układu Niewydolność

moczowo- nerek/ostra

płciowego (w tym niewydolność

krwiomocz nerek, wtórna do

i nadmierne krwawienia,

krwawienie wystarczającego

miesiączkowe B ), do

zaburzenie spowodowania

czynności nerek hipoperfuzji

(w tym zwiększenie

stężenia kreatyniny

we krwi,

zwiększenie

stężenia mocznika

we krwi)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Gorączka A , obrzęk Złe Obrzęk

samopoczucie miejscowy A obwodowy, ogólne

zmniejszenie siły (w tym niemoc)

i energii (w tym

zmęczenie

i astenia)

Badania diagnostyczne

Zwiększenie

LDH A ,

zwiększenie

aktywności

lipazy A ,

zwiększenie

aktywności

amylazy A

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok po Tętniak

zabiegu rzekomy C

medycznym (w tym

15

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean niedokrwistość

pooperacyjna

i krwotok z rany),

stłuczenie,

wydzielina z rany A

A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce

stawu biodrowego lub kolanowego;

B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości

płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat;

C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym

u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej);

• * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.

Ponieważ częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano

nowych działań niepożądanych, obliczenia częstości występowania przedstawione w tej tabeli nie

uwzględniają danych z badania COMPASS.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze

zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może

prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie

(w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub)

niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych

w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej

obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego,

moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych lub nadmierne krwawienie

miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania

laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego

krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za

stosowne. U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów

z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie

stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie

menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych

mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia,

duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo

niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce

piersiowej lub dławica piersiowa.

Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół

ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając

stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość

wystąpienia krwotoku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: +48 22 49 21 301

faks: +48 22 49 21 309

16

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 600 mg bez powikłań krwotocznych lub innych

działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez

dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg

rywaroksabanu lub wyższych.

Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne

działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa).

W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć

zastosowanie węgla aktywnego.

Postępowanie w przypadku krwawienia

W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy

opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji

klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2).

Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku.

W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny

(np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia,

podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów

krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od

powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.

Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy

rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa),

który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego

prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny

(PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany

czynnik VIIa (r FVIIa). Obecnie dostępne jest bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne

w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to

oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się

krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe

zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień należy, w zależności od

dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się z hematologiem (patrz punkt 5.1).

Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie

rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń

z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

Brak podstaw naukowych i doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku

przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie oczekuje się, że rywaroksaban

będzie podlegał dializie.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

17

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa,

kod ATC: B01AF01

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po

podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną

drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie

zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby

wpływał na płytki krwi.

Działanie farmakodynamiczne

U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban

wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem

odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi

(wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.

Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik

Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio-INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie

dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów.

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95

percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie

maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od

17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie

(8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości

od 14 do 24 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących

rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT

(Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu

działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40

sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na

dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95

percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz

u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do

26 sekund.

W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu

u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch

różnych rodzajów PCC - trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki

II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na

przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok.

3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał

silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny

(patrz punkt 4.9).

Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób

zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania

farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu

krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku

wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym

testem anty-Xa (patrz punkt 5.2)

18

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla

markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych

W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym

orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów

z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów

zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych:

antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała anty-beta 2

glikoproteiny I). Próbę zakończono przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów ze względu na

zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała

średnio 569 dni. 59 pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu

(15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny

(INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do

grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego).

U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów.

Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz

u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym

z wadą zastawkową

Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności

rywaroksabanu dla profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem

przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.

W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF 14 264

pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę

u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę

w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana

czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41

miesięcy.

34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami

przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.

Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego

złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy).

Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź

zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok)

i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95%

CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności). Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów

analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem),

pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na

rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88;

95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).

Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są

przedstawione w Tabeli 4.

Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-

3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy

podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR

(Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym]

19

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami. W obrębie kwartylu

ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną

wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).

Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie

istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia (patrz Tabela 5).

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności z badania III fazy ROCKET AF

Populacja badana Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą

zastawkową

Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 20 mg Warfaryna w dawce Współczynnik ryzyka

(95% CI) wartość p raz na dobę (15 mg zwiększanej do INR

2,5 (zakres raz na dobę

u pacjentów terapeutyczny

z umiarkowanymi 2,0-3,0)

zaburzeniami Wskaźnik

czynności nerek) występowania

Wskaźnik zdarzeń (100

pacjentolat) występowania

zdarzeń (100

pacjentolat)

269 306 0,88 Udar i zatorowość

obwodowa (2,12) (2,42) (0,74 – 1,03)

0,117 niedotycząca OUN

572 609 0,94 Udar, zatorowość

obwodowa (4,51) (4,81) (0,84 - 1,05)

0,265 niedotycząca OUN

i zgon z przyczyn

naczyniowych

659 709 0,93 Udar, zatorowość

obwodowa (5,24) (5,65) (0,83 - 1,03)

0,158 niedotycząca OUN,

zgon z przyczyn

naczyniowych i zawał

mięśnia sercowego

Udar 253 281 0,90

(1,99) (2,22) (0,76 - 1,07)

0,221

20 27 0,74 Zatorowość

obwodowa (0,16) (0,21) (0,42 - 1,32)

0,308 niedotycząca OUN

130 142 0,91 Zawał mięśnia

sercowego (1,02) (1,11) (0,72 - 1,16)

0,464

Tabela 5: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF

Populacja badana Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą

zastawkową a)

Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 20 mg Warfaryna w dawce Współczynnik ryzyka

(95% CI) wartość p raz na dobę (15 mg zwiększanej do INR

2,5 (zakres raz na dobę

u pacjentów terapeutyczny

20

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean z umiarkowanymi 2,0–3,0)

zaburzeniami

czynności nerek) Wskaźnik

Wskaźnik występowania

zdarzeń występowania

zdarzeń (100 pacjentolat)

Duże i inne niż duże 1 475 1 449 1,03

klinicznie istotne (14,91) (14,52) (0,96-1,11)

krwawienia 0,442

Duże krwawienia 395 386 1,04

(3,60) (3,45) (0,90-1,20)

0,576

Zgon z powodu 27 55 0,50

krwawienia* (0,24) (0,48) (0,31-0,79)

0,003

Krwawienie do 91 133 0,69

(0,82) (1,18) (0,53-0,91) ważnych narządów*

0,007

Krwotok 55 84 0,67

(0,49) (0,74) (0,47-0,93) śródczaszkowy*

0,019

305 254 1,22 Zmniejszenie stężenia

hemoglobiny* (2,77) (2,26) (1,03-1,44)

0,019

Transfuzja 2 lub 183 149 1,25

(1,65) (1,32) (1,01-1,55) więcej jednostek

koncentratu krwinek 0,044

czerwonych lub krwi

całkowitej*

Inne niż duże 1 185 1 151 1,04

klinicznie istotne (11,80) (11,37) (0,96-1,13)

krwawienia 0,345

208 250 0,85 Śmiertelność

z wszystkich przyczyn (1,87) (2,21) (0,70-1,02)

0,073

a) Populacja badana pod względem bezpieczeństwa, poddawana leczeniu

• * Nominalnie istotne

Poza badaniem III fazy ROCKET AF, przeprowadzono prospektywne, porejestracyjne,

nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej

próby (XANTUS) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo-

zatorowe i przypadki dużych krwawień. Do badania włączono 6785 pacjentów z niezastawkowym

migotaniem przedsionków w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza

ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej. Średnie

wyniki CHADS2 i HAS-BLED były równe 2,0 w badaniu XANTUS w porównaniu ze średnimi

wynikami CHADS2 i HAS-BLED wynoszącymi odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET-AF.

Przypadki dużego krwawienia wystąpiły ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 2,1 na 100

pacjentolat. Krwotok zakończony zgonem zgłoszono ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,2 na

100 pacjentolat, a krwawienie śródczaszkowe ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,4 na 100

pacjentolat. Udar mózgu lub zatorowość obwodową poza OUN odnotowano ze wskaźnikiem

występowania zdarzeń 0,8 na 100 pacjentolat.

21

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym

profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną

punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio

otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym

migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności

rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo-

naczyniowych. Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia

wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego). Zdarzenia

z zakresu pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający

atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon

z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpiły u 5 (0,5 %) pacjentów w grupie otrzymującej

rywaroksaban (n = 978) oraz u 5 (1,0 %) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n = 492; RR 0,50;

95% CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT). Zdarzenia z zakresu głównego punktu końcowego

bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpiły odpowiednio u 6 (0,6 %) i 4 (0,8 %) pacjentów

z grupy otrzymującej rywaroksaban (n = 988) i VKA (n = 499) (RR 0,76; 95 % CI 0,21-2,67;

populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalną skuteczność

i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI

z założeniem stentu

Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) zostało przeprowadzone

z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy

poddawani byli PCI z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych w celu

porównania bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego VKA. Pacjenci

byli losowo przydzielani w schemacie 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia. Pacjenci z wywiadem

udaru lub TIA zostali wykluczeni.

Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów

z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12. Druga grupa otrzymywała

2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np.

klopidogrel 75 mg [lub inny inhibitor P2Y12] w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego

[ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów

z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę z w skojarzeniu z małą dawką ASA. Trzecia grupa

otrzymywała dostosowaną dawkę VKA razem z DAPT przez okres 1,6 lub 12 miesięcy a następnie

dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA.

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty

krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1,

grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p <0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p <0,001

odpowiednio). Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych,

zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) pacjentów

odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3. Każdy ze schematów leczenia rywaroksabanem wykazał

znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w porównaniu do schematu VKA

u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową którzy poddani zostali

PCI z założeniem stentu.

Podstawowym celem badania PIONEER AF-PCI była ocena bezpieczeństwa stosowania. Dane

dotyczące skuteczności (w tym zaburzenia zakrzepowo-zatorowe) w tej populacji są ograniczone.

22

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności

rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz dla profilaktyki

nawrotów.

Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z grupą

kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została

przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas

trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.

W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG

i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni z tego

badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej

badacza.

W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa

razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.

W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki

nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny

klinicznej badacza.

W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez

trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.

W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się

z enoksaparyny podawanej, przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą

witaminy K, aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥2,0). Leczenie kontynuowano

antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie

terapeutycznym od 2,0 do 3,0.

W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki

nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów,

którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięczne leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny

klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg podawany raz na dobę był porównywany z placebo.

Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane

pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności

była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP

zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było

zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze

wszystkich przyczyn.

W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP,

którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem

profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem.

Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków

przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności

od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg i 10 mg podawane

raz na dobę porównano ze 100 mg kwasu acetylosalicylowego podawanego raz na dobę.

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako

połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.

W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny

enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p < 0,0001 (test

równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)). Określona

wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus duże krwawienia)

23

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), nominalna

wartość p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym

przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez

55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12

miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle,

nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który

INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla

interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla

rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub

klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa

(poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia.

Tabela 6: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT

Populacja badana 3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich

Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksaban a) Enoksaparyna/VKA b)

3, 6 lub 12 miesięcy 3, 6 lub 12 miesięcy

N = 1 731 N = 1 718

Objawowa nawrotowa 36 51

ŻChZZ* (2,1%) (3,0%)

Objawowa nawrotowa ZP 20 18

(1,2%) (1,0%)

Objawowa nawrotowa ZŻG 14 28

(0,8%) (1,6%)

Objawowa ZP i ZŻG 1 0

(0,1%)

4 6 ZP zakończona

zgonem/zgon, w przypadku (0,2%) (0,3%)

którego nie można

wykluczyć ZP jako

przyczyny

139 138 Poważne lub klinicznie

(8,1%) (8,1%) istotne inne niż poważne

krwawienia

Poważne krwawienia 14 20

(0,8%) (1,2%)

a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

b) enoksaparyna co najmniej przez 5 dni, a następnie VKA

• * p <0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2);

współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność)

W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny

enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędnego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności);

współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749–1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe

kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka

wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), nominalna wartość p=0,275). Wartości INR mieściły się

w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który

wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie

leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale

ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR

(odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3), a częstością nawrotowej

24

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik

ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277–1,484).

Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub

klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej

rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)).

Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne

krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie

leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-

0,789).

Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE

Populacja badana 4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP

Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksaban a) Enoksaparyna/VKA b)

3, 6 lub 12 miesięcy 3, 6 lub 12 miesięcy

N = 2 419 N = 2 413

Objawowa nawrotowa 50 44

ŻChZZ* (2,1%) (1,8%)

Objawowa nawrotowa ZP 23 20

(1,0%) (0,8%)

Objawowa nawrotowa ZŻG 18 17

(0,7%) (0,7%)

Objawowa ZP i ZŻG 0 2

(<0,1%)

11 7 ZP zakończona

zgonem/zgon, w przypadku (0,5%) (0,3%)

którego nie można

wykluczyć ZP jako

przyczyny

249 274 Poważne lub klinicznie

(10,3%) (11,4%) istotne inne niż poważne

krwawienia

Poważne krwawienia 26 52

(1,1%) (2,2%)

a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

b) enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA

• * p <0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2);

współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)

Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz

tabela 8).

Tabela 8: Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein

DVT i Einstein PE

Populacja badana 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP

Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksaban a) Enoksaparyna/VKA b)

3, 6 lub 12 miesięcy 3, 6 lub 12 miesięcy

N = 4 150 N = 4 131

Objawowa nawrotowa 86 95

ŻChZZ* (2,1%) (2,3%)

Objawowa nawrotowa ZP 43 38

25

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean (1,0%) (0,9%)

Objawowa nawrotowa ZŻG 32 45

(0,8%) (1,1%)

Objawowa ZP i ZŻG 1 2

(<0,1%) (<0,1%)

ZP zakończona zgonem/zgon, 15 13

(0,4%) (0,3%) w przypadku którego nie

można wykluczyć ZP jako

przyczyny

388 412 Poważne lub klinicznie istotne

inne niż poważne krwawienia (9,4%) (10,0%)

Poważne krwawienia 40 72

(1,0%) (1,7%)

a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

b) enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA

• * p <0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego

1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661-1,186)

Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne

krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95%

CI: 0,614–0,967), nominalna wartość p=0,0244).

W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla

pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium

bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik

częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg podawanym raz

na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie

istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych

rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo.

Tabela 9: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension

Populacja badana 1 197 pacjentów kontynuujących leczenie i profilaktyka

nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksaban a) 6 lub 12 Placebo 6 lub 12 miesięcy

miesięcy

N = 602 N = 594

Objawowa nawrotowa 8 42

ŻChZZ* (1,3%) (7,1%)

Objawowa nawrotowa ZP 2 13

(0,3%) (2,2%)

Objawowa nawrotowa ZŻG 5 31

(0,8%) (5,2%)

1 1 ZP zakończona zgonem/zgon,

(0,2%) (0,2%) w przypadku którego nie

można wykluczyć ZP jako

przyczyny

Poważne krwawienia 4 0

(0,7%) (0,0%)

Klinicznie istotne krwawienie 32 7

inne niż poważne (5,4%) (1,2%)

a) rywaroksaban 20 mg podawany raz na dobę

• * p < 0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393)

26

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i 10 mg pod względem

pierwszorzędowego punktu końcowego przewyższał kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg. Wynik

dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych

rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu

acetylosalicylowego (ASA).

Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice

Populacja badana 3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej

choroby zakrzepowo-zatorowej

Dawkowanie Rywaroksaban 20 mg Rywaroksaban10 mg ASA 100 mg raz na

raz na dobę raz na dobę dobę

N=1 107 N=1 127 N=1 131

Czas leczenia, 349 [189-362] dni 353 [190-362] dni 350 [186-362] dni

mediana [przedział

międzykwartylowy]

Objawowa 17 13 50

nawrotowa ŻChZZ (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)

Objawowy 6 6 19

nawrotowy ZP (0,5%) (0,5%) (1,7%)

Objawowa 9 8 30

nawrotowa ZŻG (0,8%) (0,7%) (2,7%)

2 0 2 ZP zakończona

zgonem/zgon, (0,2%) (0,2%)

w przypadku którego

nie można wykluczyć

ZP jako przyczyny

Objawowa 19 18 56

(1,7%) (1,6%) (5,0%) nawrotowa ŻChZZ,

zawał mięśnia

sercowego, udar lub

zatorowość

systemowa poza

OUN

Poważne krwawienia 6 5 (0,4%) 3

(0,5%) (0,3%)

Klinicznie istotne 30 22 20

(2,7%) (2,0%) (1,8%) krwawienie inne niż

poważne

Objawowa 23 17 53

(2,1%) + (1,5%) ++ (4,7%) nawrotowa ŻChZZ

lub poważne

krwawienie (korzyść

kliniczna netto)

• * p <0,001(nadrzędność) rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz

na dobę; HR=0,34 (0,20–0,59)

** p <0,001 (nadrzędność) rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz

na dobę; HR=0,26 (0,14–0,47)

+ rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44

(0,27–0,71), p=0,0009 (nominalna)

++ rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32

(0,18–0,55), p <0,0001 (nominalna)

27

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Poza programem III fazy EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie

kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów

końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania

włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa

rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach

codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ

i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%.

Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory

złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu

skorygowania różnic wyjściowych, ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać

na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ

i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40–1,50),

0,91 (95% CI 0,54–1,54) i 0,51 (95% CI 0,24–1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów

obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem

bezpieczeństwa w tym wskazaniu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dla produktu

zawierającego rywaroksaban w jednej lub więcej podgrupie dzieci i młodzieży w leczeniu powikłań

zakrzepowo-zatorowych.

Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań z referencyjnym

produktem leczniczym zawierającym rywaroksaban we wszystkich podgrupach populacji dzieci

i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat

stosowania u dzieci i młodzieży).

Właściwości farmakokinetyczne 5.2

Wchłanianie

Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (C max ) w czasie od 2 do

4 godzin po podaniu tabletki.

Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest

wysoka (80-100%) dla tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem.

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C max .

Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym

wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania

rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku, obserwowano zwiększenie średniego AUC

o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite

wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Rywaroksaban 15 mg i 20 mg należy

przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę

w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg

w postaci tabletek wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się

wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością

i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki.

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%)

wynoszącą od 30% do 40%.

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym.

29% i 56% zmniejszenie AUC i C max w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania

granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej

28

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy

wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie do żołądka, ponieważ

może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban.

Dostępność biologiczna (AUC and C max ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego

doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej

zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem

w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil

farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają

prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu.

Dystrybucja

U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza w około 92% do 95%,

głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie

równowagi (V ss ) wynosi około 50 litrów.

Metabolizm i eliminacja

Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest

wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci

niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie

nerkowe.

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP

przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej

oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro , rywaroksaban jest

substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp - breast

cancer resistance protein).

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu.

Nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około

10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki

1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja

jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym

okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem

półtrwania wynoszącym od 11 do13 godzin u osób w podeszłym wieku.

Szczególne populacje

Płeć

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych

i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia produktu leczniczego w osoczu

w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie

z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany

dawkowania.

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na

stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Różnice między grupami etnicznymi

29

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych

i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy

kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień

A wg klasyfikacji Child-Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach

farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które

były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg

klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC

rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego

rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów

z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu

przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie

silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie

bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni

na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności

PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się

z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością

wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkt 4.3).

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek,

co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens

kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens

kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)

były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości,

działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz

ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było

odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak

odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od

pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że

rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny

<15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny

15-29 ml/min (patrz punkt 4.4).

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby

zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz

około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia

w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) μg/l i 32 (6-239) μg/l.

Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu

w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT,

APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).

Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model

30

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean E max . Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik

zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.

Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do

4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi

w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących

bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności,

potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego

szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie

z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji

o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu.

U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach

stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu

działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym

stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone

kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad

rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów,

stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu laurylosiarczan

Laktoza jednowodna

Hypromeloza 2910

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

31

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowanie: 30 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 142B

02-305 Warszawa

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

32

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane

Rivaroxabanum

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę jednowodną. Dodatkowe informacje – patrz ulotka.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

30 tabletek powlekanych Kod

5.

SPOSÓB I DROGA PODANIA

Podanie doustne

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9.

SPECJALNE WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

33

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean 10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Podmiot odpowiedzialny:

Merck Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 142B

02-305 Warszawa

12.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp - Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

rombidux 20 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC

SN

NN

34

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTER

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane

Rivaroxabanum

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Merck Sp. z o.o.

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4.

NUMER SERII

Lot

5.

INNE

35

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean

KARTA PACJENTA

Karta Pacjenta

Merck (Logo)

Rombidux

Rivaroxabanum

Rombidux 10 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

Rombidux 15 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

Rombidux 20 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

• • Kartę należy zawsze mieć przy sobie
• • Kartę należy okazać przed leczeniem każdemu lekarzowi lub dentyście

Pacjent może zgłosić jakiekolwiek działanie niepożądane, które u niego wystąpi. Informacje na temat

zgłaszania działań niepożądanych dla pacjenta znajdują się w ulotce informacyjnej dla pacjenta.

Co należy wiedzieć o leku Rombidux?

• • Lek Rombidux zmniejsza tendencję do tworzenia się zakrzepów krwi, dzięki czemu zapobiega

powstawaniu niebezpiecznych zakrzepów krwi.

• • Lek Rombidux należy przyjmować dokładnie zgodnie z zaleceniami lekarza. W celu zapobiegania

powstawaniu zakrzepów krwi, nigdy nie należy pomijać dawki leku .

• • Nie wolno przerywać przyjmowania leku Rombidux bez uprzedniej konsultacji z lekarzem,

ponieważ ryzyko powstania zakrzepów krwi może się zwiększyć.

• • Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich

lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

• • Przed każdą operacją lub zabiegiem inwazyjnym należy poinformować lekarza, jeśli pacjent

przyjmuje lek Rombidux.

Kiedy należy zasięgnąć porady lekarza?

Podczas przyjmowania leku rozrzedzającego krew, takiego jak Rombidux , ważne jest, aby być

świadomym możliwych działań niepożądanych. Krwawienie jest najczęstszym działaniem

niepożądanym. Nie rozpoczynać przyjmowania leku Rombidux bez wcześniejszej konsultacji

z lekarzem, jeśli pacjent wie, że jest w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy

niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe

krwawienia, takie jak wymienione poniżej:

• • ból,
• • obrzęk lub dyskomfort,
• • ból głowy, omdlenia, zawroty głowy lub osłabienie,
• • nadmierna skłonność do powstawania siniaków, krwawienia z nosa, krwawienia z dziąseł oraz

w wyniku skaleczeń, które nie ustają przez długi czas,

• • krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z dróg rodnych o większym nasileniu niż zwykle,
• • krew w moczu która może dać różowe lub brązowe zabarwienie moczu, czerwone lub czarne

zabarwienie stolca,

• • odkrztuszanie krwi lub wymiotowanie krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy.

Jak przyjmować lek Rombidux?

• • W celu zapewnienia optymalnej ochrony lek Rombidux

o 10 mg tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia

o 15 mg i 20 mg tabletki trzeba przyjmować z jedzeniem.

Jestem poddawany(-a) leczeniu przeciwzakrzepowemu lekiem Rombidux

36

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Imię i nazwisko:

Adres:

Data urodzenia:

Masa ciała:

Inne leki lub choroby:

W nagłym przypadku należy powiadomić:

Imię i nazwisko lekarza:

Telefon lekarza:

Pieczątka lekarza:

Należy również powiadomić:

Imię i nazwisko:

Telefon:

Pokrewieństwo:

Informacja dla lekarza

Wskaźnik INR nie jest właściwy do pomiaru aktywności przeciwzakrzepowej leku Rombidux i z tego

powodu INR nie może służyć do monitorowania leczenia lekiem Rombidux.

37

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane

Rivaroxabanum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub

pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

• 1. Co to jest lek Rombidux i w jakim celu się go stosuje
• 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rombidux
• 3. Jak stosować lek Rombidux
• 4. Możliwe działania niepożądane
• 5. Jak przechowywać lek Rombidux
• 6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Rombidux i w jakim celu się go stosuje

Lek Rombidux zawiera substancję czynną rywaroksaban i stosuje się go u osób dorosłych, aby:

− zapobiec powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych

w organizmie pacjenta, jeśli u pacjenta występuje forma nieregularnego rytmu pracy serca zwana

migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową;

− leczyć zakrzepy krwi w żyłach w nogach (zakrzepica żył głębokich) oraz naczyniach krwionośnych

płuc (zatorowość płucna) i zapobiec ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach

krwionośnych nóg i (lub) płuc.

Lek Rombidux należy do grupy zwanej lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na

blokowaniu czynnika krzepnięcia krwi (czynnik Xa) i przez to zmniejszaniu tendencji do tworzenia się

zakrzepów krwi.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rombidux

Kiedy nie stosować leku Rombidux:

• - jeśli pacjent ma uczulenie na rywaroksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6);

• - jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie;
• - jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan narządu ciała prowadzące do zwiększonego ryzyka

poważnego krwawienia (np. wrzód żołądka, uraz lub krwawienie do mózgu, ostatnio przebyty zabieg

chirurgiczny mózgu lub oczu);

• - jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran,

apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna

podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy;

• - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia;

38

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean

• - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

Nie wolno stosować leku Rombidux, a także należy poinformować lekarza , jeżeli pacjent

przypuszcza, że zaistniały u niego opisane powyżej okoliczności.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Rombidux

• - jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, w takich stanach, jak:

▪ umiarkowana lub ciężka choroba nerek, ponieważ czynność nerek może mieć wpływ na

ilość leku oddziałującego w organizmie pacjenta;

▪ jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran,

apiksaban lub heparyna), podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna

podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy (patrz punkt „Lek

Rombidux a inne leki”);

▪ zaburzenia krzepnięcia krwi;

▪ bardzo podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, które nie zmniejsza się pomimo stosowania

leków;

▪ choroby żołądka lub jelit, które mogą powodować krwawienie np. zapalenie jelit i żołądka

lub zapalenie przełyku (gardło i przełyk) np. z powodu choroby refluksowej przełyku

(cofanie się kwasu żołądkowego do przełyku;

▪ choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia);

▪ choroba płuc, w której oskrzela są rozszerzone i wypełnione ropą (rozstrzenie oskrzelowe)

lub wcześniejsze krwawienie z płuc;

• - u pacjentów z protezami zastawek;
• - jeśli u pacjenta stwierdzono nieprawidłowe ciśnienie krwi lub planowany jest zabieg chirurgiczny

lub inne leczenie mające na celu usunięcie zakrzepu z płuc.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed

zastosowaniem leku Rombidux . Lekarz zadecyduje czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy

poddać ścisłej obserwacji.

Jeśli pacjent musi być poddany operacji

- Bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie przed lub po operacji,

zgodnie z zaleceniami lekarza.

- Jeśli w trakcie zabiegu chirurgicznego u pacjenta planowane jest założenie cewnika do

kręgosłupa lub wykonanie nakłucia lędźwiowego (np. w celu wykonania znieczulenia

zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego lub w celu zmniejszenia bólu):

▪ bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie, zgodnie

z zaleceniami lekarza,

▪ ze względu na konieczność zachowania szczególnej ostrożności należy natychmiast

poinformować lekarza, jeśli po zakończeniu znieczulenia u pacjenta wystąpią: drętwienie

lub osłabienie kończyn dolnych; lub problemy z jelitami lub pęcherzem moczowym.

Dzieci i młodzież

Lek Rombidux nie jest zalecany dla osób w wieku poniżej 18 lat . Brak jest wystarczających danych

dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Lek Rombidux a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które

wydawane są bez recepty.

39

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Jeśli pacjent przyjmuje:

▪ niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. flukonazol, itrakonazol, worykonazol,

pozakonazol), chyba że są one stosowane jedynie miejscowo na skórę,

▪ ketokonazol w tabletkach (stosowany w leczeniu zespołu Cushinga, w przebiegu którego organizm

wytwarza zbyt dużo kortyzolu),

▪ niektóre leki stosowane w zakażeniach bakteryjnych (np. klarytromycyna, erytromycyna),

▪ niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV lub leczeniu AIDS (np. rytonawir),

▪ inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. enoksaparyna, klopidogrel lub

antagoniści witaminy K, takie jak warfaryna lub acenokumarol),

▪ leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy),

▪ dronedaron lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca,

▪ niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu

serotoniny (SSRI) lub inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed

zastosowaniem leku Rombidux , ponieważ działanie leku Rombidux może być nasilone. Lekarz

zadecyduje, czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.

Jeśli lekarz uważa, że u pacjenta występuje podwyższone ryzyko rozwoju owrzodzenia żołądka lub

dwunastnicy, może on zastosować leczenie zapobiegające chorobie wrzodowej.

Jeśli pacjent przyjmuje

▪ niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital),

▪ ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), lek ziołowy stosowany w depresji,

▪ ryfampicynę, która należy do grupy antybiotyków.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed

zastosowaniem leku Rombidux , ponieważ działanie leku Rombidux może być zmniejszone. Lekarz

zadecyduje, czy zastosować lek Rombidux oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.

Ciąża i karmienie piersią

Nie stosować leku Rombidux jeśli pacjentka jest w ciąży lub jeśli karmi piersią. Jeżeli istnieje ryzyko,

że pacjentka może zajść w ciążę, należy w czasie przyjmowania leku Rombidux zastosować skuteczną

metodę antykoncepcji. Jeśli w czasie stosowania tego leku pacjentka zajdzie w ciążę, należy

natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje o dalszym leczeniu.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Rombidux może powodować zawroty głowy (częste działania niepożądane) lub omdlenia (niezbyt

częste działania niepożądane) (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Pacjenci, u których

występują te działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Lek Rombidux zawiera laktozę jednowodną i sód.

Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien

skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od

sodu”.

3. Jak stosować lek Rombidux

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy

zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Ile tabletek należy zażyć

40

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean - W celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach

krwionośnych:

zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 20 mg przyjmowana raz na dobę.

Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki Rombidux

15 mg raz na dobę.

- Jeśli u pacjenta konieczna jest procedura udrożnienia naczyń krwionośnych w sercu (nazywana

przezskórną interwencją wieńcową – PCI z założeniem stentu) to istnieją ograniczone dowody

na zmniejszenie dawki do jednej tabletki Rombidux 15 mg raz na dobę (lub jednej tabletki

Rombidux 10 mg raz na dobę w przypadku zaburzenia czynności nerek) w skojarzeniu z lekiem

przeciwpłytkowym takim jak klopidogrel.

- W leczeniu zakrzepów krwi w żyłach w nogach, zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych

płuc i do zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi:

zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.

Do leczenia po 3 tygodniach zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 20 mg raz na dobę.

- Co najmniej po 6 miesiącach leczenia zakrzepów krwi, lekarz może zdecydować o kontynuacji

leczenia stosując jedną tabletkę 10 mg raz na dobę lub jedną tabletkę 20 mg raz na dobę. Jeśli

pacjent ma problemy z nerkami i przyjmuje jedną tabletkę Rombidux 20 mg raz na dobę, lekarz

może zdecydować o zmniejszeniu dawki po 3 tygodniach leczenia do jednej tabletki

powstawania kolejnych zakrzepów krwi.

Tabletkę należy połknąć, najlepiej popijając wodą.

Lek Rombidux należy przyjmować podczas posiłku.

Jeśli pacjent ma trudności z połykaniem całej tabletki, należy porozmawiać z lekarzem o innych

sposobach przyjmowania leku Rombidux. Tabletkę można rozgnieść i wymieszać z wodą lub

przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed jej przyjęciem. Po spożyciu takiej mieszanki należy

niezwłocznie spożyć posiłek.

W razie potrzeby lekarz może podać rozgniecioną tabletkę Rombidux przez zgłębnik żołądkowy.

Kiedy zażyć lek Rombidux

Należy przyjmować jedną tabletkę każdego dnia do czasu, gdy lekarz zdecyduje o zakończeniu

leczenia.

Najlepiej przyjmować tabletkę o stałej porze każdego dnia, gdyż wtedy łatwiej jest o tym pamiętać.

Lekarz zadecyduje jak długo należy kontynuować leczenie.

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych

w organizmie.

Jeśli praca serca wymaga przywrócenia prawidłowego rytmu za pomocą zabiegu kardiowersji,

Rombidux należy przyjmować w czasie zaleconym przez lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Rombidux

Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Rombidux, należy natychmiast skontaktować

się z lekarzem. Zastosowanie zbyt dużej dawki leku Rombidux zwiększa ryzyko krwawienia.

Pominięcie przyjęcia leku Rombidux

- Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 20 mg lub jedną tabletkę 15 mg raz na dobę i dawka leku

została pominięta, należy jak najszybciej zażyć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż jednej

tabletki w ciągu jednego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Kolejną tabletkę należy

przyjąć następnego dnia, a potem przyjmować jedną tabletkę raz na dobę.

41

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 15 mg dwa razy na dobę i dawka leku została pominięta, -

należy jak najszybciej przyjąć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż dwie tabletki 15 mg w ciągu

jednego dnia. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, może przyjąć dwie tabletki 15 mg w tym

samym czasie, aby uzyskać łącznie dwie tabletki (30 mg) przyjęte w ciągu jednego dnia.

Następnego dnia należy kontynuować przyjmowanie jednej tabletki 15 mg dwa razy na dobę.

Przerwanie przyjmowania leku Rombidux

Nie wolno przerywać stosowania leku Rombidux bez porozumienia z lekarzem, ponieważ lek

Rombidux leczy i zapobiega wystąpieniu ciężkich chorób.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do

lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jak inne leki o podobnym działaniu (leki przeciwzakrzepowe), lek Rombidux może powodować

krwawienia, które potencjalnie mogą zagrażać życiu. Nadmierne krwawienie może prowadzić do

nagłego spadku ciśnienia krwi (wstrząsu). Nie zawsze będą to oczywiste czy widoczne oznaki

krwawienia.

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką krwawienia

Należy natychmiast powiadomić lekarza , jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań

niepożądanych:

- długie lub nadmierne krwawienie,

- nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, wystąpienie obrzęku

o nieznanej przyczynie, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa , które mogą

być oznakami krwawienia.

Lekarz może zadecydować o konieczności bardzo dokładnej obserwacji pacjenta lub zmianie sposobu

leczenia.

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką reakcji skórnej

Należy natychmiast poinformować lekarza , jeśli wystąpią następujące reakcje skórne takie jak:

- rozległa, ostra wysypka skórna, powstawanie pęcherzy lub zmiany na błonie śluzowej np.

jamy ustnej lub oczu (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka

(maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów);

- reakcja na lek powodująca wysypkę, gorączkę, zapalenie narządów wewnętrznych, zaburzenia

hematologiczne i ogólnoustrojowe (zespół DRESS). Częstość występowania tych działań

niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów).

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką poważnej reakcji alergicznej

Należy natychmiast poinformować lekarza , jeśli wystąpią następujące działania niepożądane:

- obrzęk twarzy, ust, jamy ustnej, języka lub gardła; trudności w połykaniu; pokrzywka

i trudności w oddychaniu; nagły spadek ciśnienia krwi. Częstość występowania tych działań

niepożądanych jest bardzo rzadka (reakcje anafilaktyczne w tym wstrząs anafilaktyczny mogą

wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów) i niezbyt częsta (obrzęk naczynioruchowy

i obrzęk alergiczny mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów).

Ogólna lista możliwych działań niepożądanych

Często (mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów)

42

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean - zmniejszenie liczby krwinek czerwonych co może spowodować bladość skóry i być przyczyną

osłabienia lub duszności;

- krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym krew

w moczu i duże krwawienia menstruacyjne), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł;

- krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka);

- krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, siniaczenie);

- p ojawienie się krwi w plwocinie (krwioplucie) podczas kaszlu;

- krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne;

- krwawienie po operacji;

- sączenie się krwi lub płynu z rany po zabiegu chirurgicznym;

- obrzęk kończyn;

- ból kończyn;

- zaburzenia czynności nerek (można zaobserwować w badaniach wykonanych przez lekarza);

- gorączka;

- ból żołądka, niestrawność, mdłości lub wymioty, zaparcie, biegunka;

- obniżone ciśnienie tętnicze krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia po

wstaniu);

- ogólne zmniejszenie siły i energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy;

- wysypka, swędzenie skóry;

- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co może być widoczne

w wynikach badania krwi.

Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów)

- krwawienie do mózgu lub wewnątrz czaszki;

- krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk;

- trombocytopenia (mała liczba płytek krwi, komórek biorących udział w krzepnięciu krwi);

- reakcje alergiczne, w tym alergiczne reakcje skórne;

- zaburzenia czynności wątroby (można zaobserwować w badaniach przeprowadzonych przez

lekarza);

- wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności niektórych

enzymów trzustkowych lub wątrobowych lub liczby płytek krwi;

- omdlenia;

- złe samopoczucie;

- przyspieszone tętno;

- suchość w jamie ustnej;

- pokrzywka.

Rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów)

- krwawienie do mięśni;

- cholestaza (zastój żółci), zapalenie wątroby w tym uszkodzenie komórek wątroby;

- zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka);

- obrzęk miejscowy;

- zbieranie się krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie procedury cewnikowania serca,

kiedy cewnik wprowadzany jest do tętnicy w nodze (tętniak rzekomy).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

- niewydolność nerek po ciężkim krwawieniu;

- podwyższone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk występujące po krwawieniu, co może

prowadzić do bólu, obrzęku, zmiany odczuwania, drętwienia lub porażenia ( zespół ciasnoty

przedziałów powięziowych po krwawieniu ).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

43

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: +48 22 49 21 301

faks: +48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Rombidux

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po:

„EXP”/„Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Rombidux

− Substancją czynną leku jest rywaroksaban. Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg

rywaroksabanu.

− Pozostałe składniki to:

rdzeń tabletki: laurylosiarczan sodu, laktoza jednowodna, hypromeloza 2910, celuloza

mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian;

otoczka: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000.

Jak wygląda lek Rombidux i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane koloru białego, okrągłe obustronnie wypukłe z wytłoczonym „R” z jednej strony

oraz liczbą „20” z drugiej strony.

Blistry z folii PVC/PVCD/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 30 (3x10) tabletek

powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Merck Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 142B

02-305 Warszawa

Polska

44

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean Importer

Merck Healthcare KGaA

Frankfurter Str. 250

64293 Darmstadt

Niemcy

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego

Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Rombidux: Grecja, Polska, Portugalia, Rumunia, Węgry, Słowacja

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

45

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4rd submission final/PL_Rombidux 20_New app._PI_Oct 2020_Clean