Rivaroxabanum (Rombidux)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 10 mg, tabletki powlekane

2.

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 53,57 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym ‘R” z jednej strony

oraz liczbą „10” z drugiej strony.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej

planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej

ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej

planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego

Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie, raz na dobę. Początkową dawkę

należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem

utrzymanej hemostazy.

Czas trwania leczenia zależy od indywidualnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-

zatorowej, które jest uzależnione od rodzaju zabiegu ortopedycznego.

• • U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez

5 tygodni.

• • U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez

2 tygodnie.

1

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux

i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez

pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i w profilaktyce

nawrotowej ZŻG i ZP.

Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP

spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny

zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną

ZŻG lub ZP niezwiązaną z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub

ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie.

Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (co najmniej 6 miesięcy po

zakończeniu leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których

występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami

współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki z produktem

Rombidux 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rombidux w dawce 20 mg raz

na dobę.

Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających

z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

Okres czasu Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa

Leczenie i profilaktyka Dzień 1-21 15 mg 30 mg

nawrotowej ZŻG i ZP dwa razy na dobę

Dzień 22 i następne 20 mg 20 mg

raz na dobę

Profilaktyka 10 mg raz na dobę lub 10 mg Po zakończeniu co

nawrotowej ZŻG i ZP najmniej 20 mg raz na dobę lub 20 mg

6 miesięcznego

leczenia ZŻG lub ZP

W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień

1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg

produktu Rombidux na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek

15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa

razy na dobę.

W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent

powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux i następnego dnia kontynuować zalecane

dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu

uzupełnienia pominiętej dawki.

Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists) na produkt

Rombidux

W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie

VKA i rozpocząć leczenie produktem Rombidux, gdy INR wynosi ≤2,5.

W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Rombidux wartości Międzynarodowego

Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu

2

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Rombidux. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Rombidux

i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).

Zmiana leczenia z produktu Rombidux na antagonistów witaminy K (VKA)

Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Rombidux na

VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą

właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Rombidux może się przyczynić do

podwyższonego INR.

Pacjentom zmieniającym leczenie z produktu Rombidux na VKA należy równocześnie podawać

VKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe

dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są

leczeni zarówno produktem Rombidux, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po

poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Rombidux. Po przerwaniu stosowania

produktu Rombidux wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej

dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Rombidux

U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego

przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Rombidux od 0 do 2 godzin przed czasem następnego

zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej)

lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej

heparyny niefrakcjonowanej).

Zmiana leczenia z produktu Rombidux na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe

Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta

następna dawka produktu Rombidux.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens

kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy

zachować ostrożność stosując Rombidux w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu

Rombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

− W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po

przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, nie ma potrzeby zmiany dawki

u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny

30-49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

− W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP, nie ma potrzeby dostosowania

zalecanej dawki u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem

czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny

15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek: powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez

pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki

z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta

ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg

3

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1

i 5.2).

Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Rombidux jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się

z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością

wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Masa ciała

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u dzieci w wieku od

0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Produkt leczniczy Rombidux nie jest zalecany do stosowania

u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Podanie doustne

Produkt leczniczy Rombidux 10 mg, tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz

punkty 4.5 i 5.2).

Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Rombidux można rozgnieść

i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie.

Rozgniecioną tabletkę produktu Rombidux można również podawać przez zgłębnik żołądkowy po

potwierdzeniu prawidłowego umiejscowienia tego zgłębnika. Rozgniecioną tabletkę należy podawać

w małej ilości wody przez zgłębnik żołądkowy, który następnie należy przepłukać wodą (patrz punkt

5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym.

Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują

one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy

z wysokim ryzykiem krwawienia, ostatnio przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, ostatnio przebyty

zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok

4

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady

rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń

wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych.

Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną,

heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny

(fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu,

apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz

punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do

utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5).

Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym,

w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkt 5.2).

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego.

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Rombidux

są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka

krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Rombidux

jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9).

W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu

z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa,

dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg

rodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego

nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do

wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego

krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.

Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia.

Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych

i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). U pacjentów

otrzymujących Rombidux leczenie profilaktyczne ŻChZZ po przebytej planowej angioplastyce stawu

biodrowego lub kolanowego, może to polegać na regularnym badaniu fizykalnym, dokładnej

obserwacji drenażu rany pooperacyjnej i okresowym oznaczaniu stężenia hemoglobiny.

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi

o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.

Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to

stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne

w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję

kliniczną np. w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty

5.1 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów (ang. DOAC-Direct acting Oral

Anticoagulants) o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą

5

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów, którzy

są potrójnie dodatni (w zakresie antykoagulantu tocznia, przeciwciał antykardiolipinowych

i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I). Leczenie DOAC może być związane ze zwiększoną

częstością nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistą witaminy K (patrz

punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie

rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić

do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Rombidux u pacjentów

z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów

z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min),

otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu

w osoczu krwi produkt Rombidux należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.5).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest

systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami leczniczymi z grupy pochodnych azolowych

(takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są

inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami

zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, dlatego też mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu

w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić

do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które

wpływają na proces hemostazy, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas

acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego

wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI).

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można

rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5).

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany

u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:

• • wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi,
• • niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi,
• • innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być

przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej

żołądka i choroba refluksowa przełyku),

• • retinopatią naczyniową,
• • rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie.

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów, u których

niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa

stosowania i skuteczności produktu Rombidux u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego

powodu brak jest danych uzasadniających, że Rombidux zapewnia właściwe działanie

przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Rombidux nie jest zalecane u tych

pacjentów.

6

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej

Nie przeprowadzono interwencyjnych badań klinicznych, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo

stosowania rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości

udowej.

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia

trombolitycznego lub embolektomii płucnej

Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Rombidux nie jest

zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są

hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/

zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów

otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym,

występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może

powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika

zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może

zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas

wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub

wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych

objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit

lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest

natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu

nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu

profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych

korzyści do ryzyka.

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas

znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę

profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub

nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest

szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2).

Cewnik zewnątrzoponowy można usuwać po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej

dawki rywaroksabanu.

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika.

W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej innych

niż planowa alloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego.

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie

produktu Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg w miarę możliwości co najmniej 24 godziny przed

interwencją i na podstawie oceny klinicznej lekarza.

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia

wobec konieczności interwencji.

7

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Należy jak najszybciej rozpocząć ponownie stosowanie produktu Rombidux po zabiegu inwazyjnym

lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie

z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).

Reakcje skórne

Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze

stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie

największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.

Stosowanie produktu Rombidux powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych

reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub

jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Rombidux zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko

występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego

wchłaniania glukozy-galaktozy.

Rombidux zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za

„wolny od sodu”.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 4.5

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Jednoczesne podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg

2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-krotnego/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla

rywaroksabanu oraz do 1,7-krotnego/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego

(C max ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może

prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu

Rombidux u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy

pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol,

worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi

inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).

Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji

rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia

rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa

się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego

zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C max rywaroksabanu.

Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale

może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).

Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz

glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C max rywaroksabanu.

Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale

może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.

8

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę)

prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia

C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC

rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością

nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz

punkt 4.4).

Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4,

prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego

C max rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie

u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci

z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4).

Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać

jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.

Leki przeciwzakrzepowe

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza

dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie

towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała

na farmakokinetykę rywaroksabanu.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują

jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi

Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano

wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść

do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.

Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano

istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.

Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce

podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem

(15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie

było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora

GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki

przeciwzapalne - NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi,

ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

SSRI/SNRI

Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania

podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy

SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych

podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano

numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.

Warfaryna

9

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban

(20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas

protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne

wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny

potencjał trombiny był addytywny.

Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie

okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT

i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce

warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP)

odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu.

Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu

zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C trough rywaroksabanu (24 godziny po

uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie

w tym punkcie czasowym.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.

Induktory CYP3A4

Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło

do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego

działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami

CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum

perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy

unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle

obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.

Inne leczenie skojarzone

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu

klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4),

digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub

omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej

z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 4.2).

Wyniki badań laboratoryjnych

Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami,

ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u kobiet w okresie

ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia

i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Rombidux jest

przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem.

10

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u matek karmiących

piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu

stosowanie produktu Rombidux jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.

Płodność

Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi w celu oceny wpływu na płodność.

W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu

(patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Rywaroksaban wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy

(częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie

powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu badaniach fazy III z udziałem

53 103 pacjentów, którym podawano rywaroksaban (patrz Tabela 1).

Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania

leczenia w badaniach fazy III

Wskazanie Liczba Łączna dawka dobowa Maksymalny

pacjentów* czas trwania

leczenia

Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych 6 097 10 mg 39 dni

pacjentów po przebytej planowej

alloplastyce stawu biodrowego lub

kolanowego

3 997 10 mg 39 dni Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów

hospitalizowanych z powodów

niechirurgicznych

6 790 Dzień 1-21: 30 mg 21 miesięcy Leczenie i profilaktyka nawrotów

Dzień 22 i następne: 20 mg

ZŻG, ZP

Co najmniej po 6 miesiącach:

10 mg lub 20 mg

7 750 20 mg 41 miesięcy Profilaktyka udaru i zatorowości

obwodowej u pacjentów

z migotaniem przedsionków

niezwiązanym z wadą zastawkową

10 225 Odpowiednio 5 mg lub 10 mg 31 miesięcy Profilaktyka zdarzeń

zakrzepowych o podłożu podawane jednocześnie

z ASA lub ASA miażdżycowym u pacjentów po

z klopidogrelem lub ostrym zespole wieńcowym

(OZW) tyklopidyną

18 244 5 mg w skojarzeniu z ASA 47 miesięcy Profilaktyka zdarzeń

zakrzepowych o podłożu lub 10 mg w monoterapii

11

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean miażdżycowym u pacjentów

z CAD/PAD

*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były

krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i "Opis wybranych działań niepożądanych" poniżej).

Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu

pokarmowego (3,8%).

Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban

w zakończonych badaniach fazy III

Wskazanie Dowolne krwawienie Anemia

Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów 6,8% pacjentów 5,9% pacjentów

po przebytej planowej alloplastyce stawu

biodrowego lub kolanowego

Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów 12,6% pacjentów 2,1% pacjentów

hospitalizowanych z powodów

niechirurgicznych

Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów 23% pacjentów 1,6% pacjentów

28 na 100 pacjentolat 2,5 na 100 pacjentolat Profilaktyka udaru i zatorowości

obwodowej u pacjentów z migotaniem

przedsionków niezwiązanym z wadą

zastawkową

22 na 100 pacjentolat 1,4 na 100 pacjentolat Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych

o podłożu miażdżycowym u pacjentów po

ostrym zespole wieńcowym (OZW)

6,7 na 100 pacjentolat 0,15 na 100 pacjentolat** Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych

o podłożu miażdżycowym u pacjentów

z CAD/PAD

• * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie

krwawienia.

** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ

zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu jest

przedstawiona w poniższej Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości

występowania.

Częstości zdefiniowano jako:

bardzo często (≥1/10)

często (≥1/100 do <1/10)

niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

bardzo rzadko (<1/10 000)

częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach fazy III lub po

wprowadzeniu produktu do obrotu*

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość

nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

12

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Niedokrwistość Nadpłytkowość

(w tym wynik (w tym

odpowiedniego zwiększenie

parametru liczby płytek

laboratoryjnego) krwi) A ,

trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcja Reakcja

alergiczna, anafilaktyczna

alergiczne w tym wstrząs

anafilaktyczny zapalenie skóry,

obrzęk

naczynioruchowy

i obrzęk

alergiczny

Zaburzenia układu nerwowego

Krwotok Zawroty głowy, ból

głowy mózgowy

i śródczaszkowy,

omdlenie

Zaburzenia oka

Krwotok oczny

(w tym krwotok

podspojówkowy)

Zaburzenia serca

Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie

tętnicze, krwiak

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa,

krwioplucie

Zaburzenia żołądka i jelit

Krwawienie Suchość błony

z dziąseł, krwotok śluzowej jamy

z przewodu ustnej

pokarmowego

(w tym krwotok

z odbytnicy), bóle

brzucha oraz

żołądka i jelit,

niestrawność,

nudności,

zaparcie A ,

biegunka,

wymioty A

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia Zwiększenie Żółtaczka,

aktywności czynności zwiększenie

aminotransferaz wątroby, stężenia

zwiększenie sprzężonej

bilirubiny (z lub stężenia

bilirubiny, bez

zwiększenie towarzyszącego

13

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean aktywności zwiększenia

fosfatazy aktywności

alkalicznej A , AlAT),

cholestaza, zwiększenie

zapalenie aktywności

GGT A

wątroby (w tym

uszkodzenie

komórek

wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pokrzywka Zespół Stevensa- Świąd (w tym

Johnsona lub niezbyt częste

toksyczne przypadki świądu

martwicze uogólnionego),

wysypka, oddzielanie się

siniaczenie, naskórka, zespół

DRESS

krwotok skórny

i podskórny

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból kończyny A Wylew krwi do Krwawienie Zespół ciasnoty

stawu domięśniowe przedziałów

powięziowych,

wtórny do

krwawienia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok z układu Niewydolność

moczowo- nerek/ostra

płciowego (w tym niewydolność

krwiomocz nerek, wtórna do

i nadmierne krwawienia,

krwawienie wystarczającego

miesiączkowe B ), do

zaburzenie spowodowania

czynności nerek hipoperfuzji

(w tym zwiększenie

stężenia kreatyniny

we krwi,

zwiększenie

stężenia mocznika

we krwi)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Gorączka A , obrzęk Złe Obrzęk

samopoczucie miejscowy A obwodowy, ogólne

zmniejszenie siły (w tym niemoc)

i energii (w tym

zmęczenie

i astenia)

Badania diagnostyczne

Zwiększenie

LDH A ,

zwiększenie

aktywności

lipazy A ,

zwiększenie

14

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean aktywności

amylazy A

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok po Tętniak

zabiegu rzekomy C

medycznym (w tym

niedokrwistość

pooperacyjna

i krwotok z rany),

stłuczenie,

wydzielina z rany A

A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce

stawu biodrowego lub kolanowego;

B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości

płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat;

C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym

u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej);

• * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.

Ponieważ częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano

nowych działań niepożądanych, obliczenia częstości występowania przedstawione w tej tabeli nie

uwzględniają danych z badania COMPASS.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze

zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może

prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie

(w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub)

niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych

w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej

obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego,

moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych lub nadmierne krwawienie

miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania

laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego

krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za

stosowne. U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów

z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie

stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie

menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych

mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia,

duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo

niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce

piersiowej lub dławica piersiowa.

Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół

ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając

stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość

wystąpienia krwotoku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

15

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: +48 22 49 21 301

faks: +48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 600 mg bez powikłań krwotocznych lub innych

działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez

dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg

rywaroksabanu lub wyższych.

Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne

działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa).

W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć

zastosowanie węgla aktywnego.

Postępowanie w przypadku krwawienia

W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy

opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji

klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2).

Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku.

W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny

(np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia,

podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów

krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od

powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.

Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy

rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa),

który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego

prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny

(PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany

czynnik VIIa (r FVIIa). Obecnie dostępne jest bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne

w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to

oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się

krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe

zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od

dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się z hematologiem (patrz punkt 5.1).

Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie

rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń

z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

Brak podstaw naukowych i doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku

przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie oczekuje się, że rywaroksaban

będzie podlegał dializie.

16

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean 5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa,

kod ATC: B01AF01

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po

podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną

drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie

zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby

wpływał na płytki krwi.

Działanie farmakodynamiczne

U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban

wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem

odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi

(wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.

Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik

Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio - INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie

dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów.

U pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym, dla 5/95 percentyli wyniku PT

(Neoplastin), w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki rywaroksabanu (czyli w czasie

maksymalnego efektu jego działania) uzyskano wartości od 13 do 25 sekund (wyjściowe wartości

przed operacją 12 do 15 sekund).

W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu

u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch

różnych rodzajów PCC - trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki

II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na

przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok.

3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał

silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny

(patrz punkt 4.9).

Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób

zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania

farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu

krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku

wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym

testem anty-Xa (patrz punkt 5.2)

Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla

markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych

W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym

orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów

z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów

zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych:

antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała anty-beta 2

glikoproteiny I). Próbę zakończono przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów ze względu na

17

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała

średnio 569 dni. 59 pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu

(15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny

(INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do

grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego).

U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów.

Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban oraz

u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej

planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego

Program badań klinicznych został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu

w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. proksymalnej i dystalnej

zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) oraz zatorowi tętnicy płucnej (ZTP) u pacjentów poddanych dużym

operacjom ortopedycznym kończyn dolnych. W kontrolowanych, randomizowanych, podwójnie

zaślepionych badaniach klinicznych III fazy programu RECORD brało udział ponad 9 500 pacjentów

(u 7 050 wykonano zabieg całkowitej alloplastyki stawu biodrowego, u 2 531 wykonano zabieg

całkowitej alloplastyki stawu kolanowego).

Rywaroksaban, którego podawanie w dawce 10 mg raz na dobę rozpoczynano po upływie

przynajmniej 6 godzin od zabiegu operacyjnego, był porównywany z enoksaparyną, której stosowanie

w dawce 40 mg raz na dobę rozpoczynano na 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym.

We wszystkich trzech badaniach klinicznych III fazy (patrz tabela 4), rywaroksaban znamiennie

zmniejszał częstość występowania wszystkich przypadków ŻChZZ (jakakolwiek zidentyfikowana

flebograficznie lub objawowa ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon) oraz ciężkiej ŻChZZ

(proksymalna ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon związany z ŻChZZ), czyli określonych przed

rozpoczęciem badań, pierwszorzędowego oraz głównego drugorzędowego punktu końcowego do

oceny skuteczności. Ponadto, we wszystkich trzech badaniach klinicznych częstość występowania

objawowej ŻChZZ (objawowa ZŻG, niezakończony zgonem ZTP oraz zgon związany z ŻChZZ) była

mniejsza u pacjentów stosujących rywaroksaban w porównaniu z pacjentami stosującymi

enoksaparynę.

Dla głównego punktu końcowego do oceny bezpieczeństwa, czyli ciężkich krwawień, wykazano

porównywalną częstość występowania w grupie pacjentów przyjmujących 10 mg rywaroksabanu

w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 40 mg enoksaparyny .

Tabela 4. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane w badaniach III fazy

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Badana 4 541 pacjentów poddanych 2 509 pacjentów poddanych 2 531 pacjentów poddanych

populacja zabiegowi całkowitej zabiegowi całkowitej alloplastyki zabiegowi całkowitej

alloplastyki stawu biodrowego alloplastyki stawu biodrowego stawu kolanowego

Dawka Rywaroksa Enoksa- p Rywaroksa Enoksa- p Rywaroksa Enoksapa p

oraz czas -ban 10 mg paryna -ban 10 mg paryna -ban 10 mg -ryna 40

trwania raz na dobę 40 mg raz na dobę 40 mg raz na dobę mg

leczenia raz na raz na raz na 35 ± 4 dni 35 ± 4 dni 12 ± 2 dni

po zabiegu dobę dobę dobę

operacyjnym 12 ± 2 dni 35 ± 4 12 ± 2

dni dni

18

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Wszystkie 18 58 <0,001 17 81 <0,001 79 166 <0,001

przypadki (1,1%) (3,7%) (2,0%) (9,3%) (9,6%) (18,9%)

ŻChZZ

4 33 <0,001 6 49 <0,001 9 24 0,01 Ciężka

(0,2%) (2,0%) (0,6%) (5,1%) (1,0%) (2,6%)

ŻChZZ

Objawowa 6 11 3 15 8 24

(0,4%) (0,7%) (0,4%) (1,7%) (1,0%) (2,7%)

ŻChZZ

6 2 (0,1%) 1 1 7 6 Poważne

krwawienia (0,3 %) (0,1%) (0,1%) (0,6%) (0,5%)

Analiza sumarycznych wyników badań klinicznych III fazy potwierdziła dane otrzymane

z pojedynczych badań, dotyczące zmniejszania częstości występowania wszystkich przypadków

ŻChZZ, ciężkiej ŻChZZ oraz objawowej ŻChZZ po zastosowaniu 10 mg rywaroksabanu raz na dobę,

w porównaniu do 40 mg enoksaparyny stosowanej raz na dobę.

W uzupełnieniu programu III fazy RECORD przeprowadzono porejestracyjne, nieinterwencyjne,

otwarte, kohortowe badanie (XAMOS) w grupie 17 413 pacjentów poddawanych dużym operacjom

ortopedycznym stawu biodrowego lub kolanowego. Badanie to miało na celu porównanie

rywaroksabanu z inną farmakologiczną profilaktyką przeciwzakrzepową (leczenie standardowe)

w warunkach codziennej praktyki. Objawowa ŻChZZ wystąpiła u 57 (0,6%) pacjentów

otrzymujących rywaroksaban (n=8 778) i u 88 (1,0%) pacjentów otrzymujących leczenie standardowe

(n=8 635; HR 0,63; 95% CI 0,43–0,91); populacja bezpieczeństwa. Poważne krwawienie wystąpiło

u 35 (0,4%) i 29 (0,3%) pacjentów otrzymujących odpowiednio rywaroksaban i leczenie standardowe

(HR 1,10; 95% CI 0,67–1,80). Wyniki badania nieinterwencyjnego były spójne z wynikami

kluczowych badań randomizowanych.

Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności

rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz do profilaktyki

nawrotów.

Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z grupą

kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została

przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas

trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.

W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG

i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni z tego

badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej

badacza.

W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa

razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu podawano raz na dobę.

W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki

nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny

klinicznej badacza.

W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez

trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu podawano raz na dobę.

W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się

z enoksaparyny podawanej przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą

19

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean witaminy K, aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥2,0). Leczenie kontynuowano

antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie

terapeutycznym od 2,0 do 3,0.

W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki

nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów,

którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięczne leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny

klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg podawany raz na dobę był porównywany z placebo.

Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane

pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności

była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP

zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było

zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze

wszystkich przyczyn.

W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP,

którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem

profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem.

Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków

przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności

od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg i 10 mg podawane

raz na dobę porównano ze 100 mg kwasu acetylosalicylowego podawanego raz na dobę.

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako

połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.

W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 5) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny

enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p <0,0001 (test

równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test nadrzędności)).

Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus duże

krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95),

nominalna wartość p = 0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale

terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189

dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez

3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe

tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez

który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0), a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932

dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla

rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub

klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium

bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia.

Tabela 5: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT

Populacja badana 3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich

Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksaban a) Enoksaparyna/VKA b)

3, 6 lub 12 miesięcy 3, 6 lub 12 miesięcy

N = 1 731 N = 1 718

Objawowa nawrotowa 36 51

ŻChZZ* (2,1%) (3,0%)

Objawowa nawrotowa ZP 20 18

(1,2%) (1,0%)

Objawowa nawrotowa ZŻG 14 28

(0,8%) (1,6%)

20

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Objawowa ZP i ZŻG 1 0

(0,1%)

ZP zakończona zgonem/zgon, 4 6

(0,2%) (0,3%) w przypadku którego nie

można wykluczyć ZP jako

przyczyny

Poważne lub klinicznie istotne 139 138

inne niż poważne krwawienia (8,1%) (8,1%)

Poważne krwawienia 14 20

(0,8%) (1,2%)

a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

b) enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA

• * p <0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego

2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (nadrzędność)

W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny

enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędnego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności);

współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749–1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe

kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka

wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), nominalna wartość p=0,275). Wartości INR mieściły się

w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który

wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie

leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale

ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR

(odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3) a częstością nawrotowej

ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik

ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277–1,484).

Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub

klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej

rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)).

Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne

krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie

leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308 -

0,789).

Tabela 6: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE

Populacja badana 4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP

Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksaban a) Enoksaparyna/VKA b)

3, 6 lub 12 miesięcy 3, 6 lub 12 miesięcy

N = 2 419 N = 2 413

Objawowa nawrotowa 50 44

ŻChZZ* (2,1%) (1,8%)

Objawowa nawrotowa ZP 23 20

(1,0%) (0,8%)

Objawowa nawrotowa ZŻG 18 17

(0,7%) (0,7%)

Objawowa ZP i ZŻG 0 2

(<0,1%)

11 7 ZP zakończona

zgonem/zgon, w przypadku (0,5%) (0,3%)

którego nie można

wykluczyć ZP jako

przyczyny

21

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Poważne lub klinicznie 249 274

(10,3%) (11,4%) istotne inne niż poważne

krwawienia

Poważne krwawienia 26 52

(1,1%) (2,2%)

a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

b) enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA

• * p <0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2);

współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)

Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz

tabela 7).

Tabela 7: Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein

DVT i Einstein PE

Populacja badana 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP

Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksaban a) Enoksaparyna/VKA b)

3, 6 lub 12 miesięcy 3, 6 lub 12 miesięcy

N = 4 150 N = 4 131

Objawowa nawrotowa 86 95

ŻChZZ* (2,1%) (2,3%)

Objawowa nawrotowa ZP 43 38

(1,0%) (0,9%)

Objawowa nawrotowa ZŻG 32 45

(0,8%) (1,1%)

Objawowa ZP i ZŻG 1 2

(<0,1%) (<0,1%)

ZP zakończona zgonem/zgon, 15 13

(0,4%) (0,3%) w przypadku którego nie

można wykluczyć ZP jako

przyczyny

388 412 Poważne lub klinicznie istotne

inne niż poważne krwawienia (9,4%) (10,0%)

Poważne krwawienia 40 72

(1,0%) (1,7%)

a) rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

b) enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA

• * p <0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75);

współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661-1,186)

Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne

krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95%

CI: 0,614–0,967), nominalna wartość p=0,0244).

W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 8) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla

pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium

bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik

częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg podawanym raz

na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie

istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych

rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo.

Tabela 8: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension

22

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Populacja badana 1 197 pacjentów nieprzerwane leczenie i profilaktyka

nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksaban a) 6 lub 12 Placebo 6 lub 12 miesięcy

miesięcy

N = 602 N = 594

Objawowa nawrotowa 8 42

ŻChZZ* (1,3%) (7,1%)

Objawowa nawrotowa ZP 2 13

(0,3%) (2,2%)

Objawowa nawrotowa ZŻG 5 31

(0,8%) (5,2%)

1 1 ZP zakończona zgonem/zgon,

(0,2%) (0,2%) w przypadku którego nie

można wykluczyć ZP jako

przyczyny

Poważne krwawienia 4 0

(0,7%) (0,0%)

Klinicznie istotne krwawienie 32 7

inne niż poważne (5,4%) (1,2%)

a) rywaroksaban 20 mg podawany raz na dobę

• * p <0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393)

W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 9) zarówno rywaroksaban 20 mg i 10 mg pod względem

pierwszorzędowego punktu końcowego przewyższał kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg. Wynik

dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych

rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu

acetylosalicylowego (ASA).

Tabela 9: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice

Populacja badana 3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej

choroby zakrzepowo-zatorowej

Dawkowanie Rywaroksaban 20 mg Rywaroksaban10 mg ASA 100 mg raz na

raz na dobę raz na dobę dobę

N=1 107 N=1 127 N=1 131

Czas leczenia, 349 [189-362] dni 353 [190-362] dni 350 [186-362] dni

mediana [przedział

międzykwartylowy]

Objawowa 17 13 50

nawrotowa ŻChZZ (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)

Objawowy 6 6 19

nawrotowy ZP (0,5%) (0,5%) (1,7%)

Objawowa 9 8 30

nawrotowa ZŻG (0,8%) (0,7%) (2,7%)

2 0 2 ZP zakończona

zgonem/zgon, (0,2%) (0,2%)

w przypadku którego

nie można wykluczyć

ZP jako przyczyny

Objawowa 19 18 56

(1,7%) (1,6%) (5,0%) nawrotowa ŻChZZ,

zawał mięśnia

sercowego, udar lub

zatorowość

23

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean systemowa poza

OUN

Poważne krwawienia 6 5 3

(0,5%) (0,4%) (0,3%)

Klinicznie istotne 30 22 20

(2,7%) (2,0%) (1,8%) krwawienie inne niż

poważne

Objawowa 23 17 53

(2,1%) + (1,5%) ++ (4,7%) nawrotowa ŻChZZ

lub poważne

krwawienie (korzyść

kliniczna netto)

• * p <0,001(nadrzędność) rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz

na dobę; HR=0,34 (0,20–0,59)

** p <0,001 (nadrzędność) rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz

na dobę; HR=0,26 (0,14–0,47)

+ rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44

(0,27–0,71), p=0,0009 (nominalna)

++ rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32

(0,18–0,55), p <0,0001 (nominalna)

Poza programem III fazy, EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie

kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów

końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania

włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa

rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach

codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ

i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%.

Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory

złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu

skorygowania różnic wyjściowych ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać

na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ

i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40–1,50),

0,91 (95% CI 0,54–1,54) i 0,51 (95% CI 0,24–1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów

obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem

bezpieczeństwa w tym wskazaniu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dla produktu

zawierającego rywaroksaban w jednej lub więcej podgrupie dzieci i młodzieży w leczeniu powikłań

zakrzepowo-zatorowych.

Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań z referencyjnym

produktem leczniczym zawierającym rywaroksaban we wszystkich podgrupach populacji dzieci

i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat

stosowania u dzieci i młodzieży).

Właściwości farmakokinetyczne 5.2

Wchłanianie

Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (C max ) w czasie od 2 do

4 godzin po podaniu tabletki.

24

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest

wysoka (80-100%) dla tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem.

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C max .

Rywaroksaban, dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg może być przyjmowany w czasie jedzenia

lub niezależnie od posiłku. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do

około 15 mg raz na dobę. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem

rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania

w miarę zwiększania dawki. Jest to bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku. Zmienność

farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od

30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy zmienność

w wartościach ekspozycji jest wysoka (70%).

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym.

29% i 56% zmniejszenie AUC i C max w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania

granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej

zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy

wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie do żołądka, ponieważ

może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban.

Dostępność biologiczna (AUC and C max ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego

doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej

zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem

w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil

farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają

prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu.

Dystrybucja

U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%,

głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie

równowagi (V ss ) wynosi około 50 litrów.

Metabolizm i eliminacja

Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest

wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu,

w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne

wydzielanie nerkowe.

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP

przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej

oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro , rywaroksaban jest

substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp - breast

cancer resistance protein).

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu;

nie występuje ani główny ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około

10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki

1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja

jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym

okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem

półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.

Szczególne populacje

Płeć

25

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych

i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia produktu leczniczego w osoczu

w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie

z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany

dawkowania.

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na

stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych

i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy

kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień

A wg klasyfikacji Child-Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach

farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które

były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg

klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC

rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego

rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów

z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu

przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie

silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie

bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni

na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności

PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się

z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością

wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkt 4.3).

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek,

co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens

kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens

kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)

były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości,

działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz

ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było

odpowiednio 1,5-, 1,9-, i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak

odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od

pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że

rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny

26

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny

15-29 ml/min (patrz punkt 4.4).

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby

zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz

około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia

w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 101 (7-273) μg/l i 14 (4 - 51) μg/l.

Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu

w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT,

APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).

Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model

E max . Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik

zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.

Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do

4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi

w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.

Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem

operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT

pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących

bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności,

potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego

szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie

z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach

ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu.

U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach

stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu

działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym

stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone

kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad

rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów,

stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu laurylosiarczan

Laktoza jednowodna

Hypromeloza 2910

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

27

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowanie: 30 (3x10) tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 142B

02-305 Warszawa

8.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9.

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 10 mg, tabletki powlekane

Rivaroxabanum

2.

ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu.

3.

WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę jednowodną i sód. Dodatkowe informacje – patrz ulotka.

4.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

30 tabletek powlekanych Kod

5.

SPOSÓB I DROGA PODANIA

Podanie doustne

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6.

OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.

INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8.

TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9.

SPECJALNE WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

29

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean 10.

SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11.

NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Podmiot odpowiedzialny:

Merck Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 142B

02-305 Warszawa

12.

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

13.

NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14.

OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp - Lek wydawany na receptę.

15.

INSTRUKCJA UŻYCIA

16.

INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

rombidux 10 mg

17.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18.

NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC

SN

NN

30

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTER

1.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 10 mg, tabletki powlekane

Rivaroxabanum

2.

NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Merck Sp. z o.o.

3.

TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4.

NUMER SERII

Lot

5.

INNE

31

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean

KARTA PACJENTA

Karta Pacjenta

Merck (Logo)

Rombidux

Rivaroxabanum

Rombidux 10 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

Rombidux 15 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

Rombidux 20 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

• • Kartę należy zawsze mieć przy sobie
• • Kartę należy okazać przed leczeniem każdemu lekarzowi lub dentyście

Pacjent może zgłosić jakiekolwiek działanie niepożądane, które u niego wystąpi. Informacje na temat

zgłaszania działań niepożądanych dla pacjenta znajdują się w ulotce informacyjnej dla pacjenta.

Co należy wiedzieć o leku Rombidux?

• • Lek Rombidux zmniejsza tendencję do tworzenia się zakrzepów krwi, dzięki czemu zapobiega

powstawaniu niebezpiecznych zakrzepów krwi.

• • Lek Rombidux należy przyjmować dokładnie zgodnie z zaleceniami lekarza. W celu zapobiegania

powstawaniu zakrzepów krwi, nigdy nie pomijać dawki leku.

• • Nie przerywać przyjmowania leku Rombidux bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, ponieważ

ryzyko powstania zakrzepów krwi może się zwiększyć.

• • Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich

lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

• • Przed każdą operacją lub zabiegiem inwazyjnym należy poinformować lekarza, jeśli pacjent

przyjmuje lek Rombidux.

Kiedy należy zasięgnąć porady lekarza?

Podczas przyjmowania leku rozrzedzającego krew takiego jak Rombidux ważne jest, aby być

świadomym możliwych działań niepożądanych. Krwawienie jest najczęstszym działaniem

niepożądanym. Nie rozpoczynać przyjmowania leku Rombidux bez wcześniejszej konsultacji

z lekarzem, jeśli pacjent wie, że jest w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy

niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe

krwawienia, takie jak wymienione poniżej:

• • ból,
• • obrzęk lub dyskomfort,
• • ból głowy, omdlenia, zawroty głowy lub osłabienie,
• • nadmierna skłonność do powstawania siniaków, krwawienia z nosa, krwawienia z dziąseł oraz

w wyniku skaleczeń, które nie ustają przez długi czas,

• • krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z dróg rodnych o większym nasileniu niż zwykle,
• • krew w moczu która może dać różowe lub brązowe zabarwienie moczu, czerwone lub czarne

zabarwienie stolca,

• • odkrztuszanie krwi lub wymiotowanie krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy.

Jak przyjmować lek Rombidux?

• • W celu zapewnienia optymalnej ochrony lek Rombidux

o 10 mg tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia

o 15 mg i 20 mg tabletki trzeba przyjmować z jedzeniem.

Jestem poddawany(-a) leczeniu przeciwzakrzepowemu lekiem Rombidux

Imię i nazwisko:

32

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Adres:

Data urodzenia:

Masa ciała:

Inne leki lub choroby:

W nagłym przypadku należy powiadomić:

Imię i nazwisko lekarza:

Telefon lekarza:

Pieczątka lekarza:

Należy również powiadomić:

Imię i nazwisko:

Telefon:

Pokrewieństwo:

Informacja dla lekarza

Wskaźnik INR nie jest właściwy do pomiaru aktywności przeciwzakrzepowej leku Rombidux i z tego

powodu INR nie może służyć do monitorowania leczenia lekiem Rombidux.

33

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Rombidux, 10 mg, tabletki powlekane

Rivaroxabanum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona

informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub

pielęgniarki.

- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może

zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy

niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub

pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

• 1. Co to jest lek Rombidux i w jakim celu się go stosuje
• 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rombidux
• 3. Jak stosować lek Rombidux
• 4. Możliwe działania niepożądane
• 5. Jak przechowywać lek Rombidux
• 6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Rombidux i w jakim celu się go stosuje

Lek Rombidux zawiera substancję czynną rywaroksaban i stosuje się go u osób dorosłych, aby

− zapobiec powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach, po operacjach wszczepienia protezy stawu

biodrowego lub kolanowego. Lekarz przepisał ten lek, gdyż po operacji ryzyko tworzenia się

zakrzepów krwi jest zwiększone;

− leczyć zakrzepy krwi w żyłach w nogach (zakrzepica żył głębokich) oraz naczyniach krwionośnych

płuc (zatorowość płucna) i zapobiec ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach

krwionośnych nóg i (lub) płuc.

Lek Rombidux należy do grupy zwanej lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na

blokowaniu czynnika krzepnięcia krwi (czynnik Xa) i przez to zmniejszaniu tendencji do tworzenia

się zakrzepów krwi.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rombidux

Kiedy nie stosować leku Rombidux:

• - jeśli pacjent ma uczulenie na rywaroksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6),

• - jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie,
• - jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan narządu ciała prowadzące do zwiększonego ryzyka

poważnego krwawienia (np. wrzód żołądka, uraz lub krwawienie do mózgu, ostatnio przebyty zabieg

chirurgiczny mózgu lub oczu),

• - jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran,

apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna

podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy,

• - jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia,

34

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean

• - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

Nie wolno stosować leku Rombidux, a także należy poinformować lekarza , jeżeli pacjent

przypuszcza, że zaistniały u niego opisane powyżej okoliczności.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Rombidux:

• - jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, w takich stanach, jak:

▪ umiarkowana lub ciężka choroba nerek, ponieważ czynność nerek może mieć wpływ na

ilość leku oddziałującego w organizmie pacjenta;

▪ jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna,

dabigatran, apiksaban lub heparyna), podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub

jeśli heparyna podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy

(patrz punkt „Lek Rombidux a inne leki”);

▪ zaburzenia krzepnięcia krwi;

▪ bardzo podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, które nie zmniejsza się pomimo stosowania

leków;

▪ choroby żołądka lub jelit, które mogą powodować krwawienie np. zapalenie jelit i

żołądka lub zapalenie przełyku (gardło i przełyk), np. z powodu choroby refluksowej

przełyku (cofanie się kwasu żołądkowego do przełyku);

▪ choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia);

▪ choroba płuc, w której oskrzela są rozszerzone i wypełnione ropą (rozstrzenie

oskrzelowe) lub wcześniejsze krwawienie z płuc;

• - u pacjentów z protezami zastawek;
• - jeśli u pacjenta stwierdzono nieprawidłowe ciśnienie krwi lub planowany jest zabieg chirurgiczny

lub inne leczenie mające na celu usunięcie zakrzepu z płuc.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed

zastosowaniem leku Rombidux . Lekarz zadecyduje czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy

poddać ścisłej obserwacji.

Jeśli pacjent musi być poddany operacji

- Bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie przed lub po operacji,

zgodnie z zaleceniami lekarza.

- Jeśli w trakcie zabiegu chirurgicznego u pacjenta planowane jest założenie cewnika do

kręgosłupa lub wykonanie nakłucia lędźwiowego (np. w celu wykonania znieczulenia

zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego lub w celu zmniejszenia bólu):

▪ bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie, zgodnie

z zaleceniami lekarza,

▪ ze względu na konieczność zachowania szczególnej ostrożności należy natychmiast

poinformować lekarza, jeśli po zakończeniu znieczulenia u pacjenta wystąpią: drętwienie

lub osłabienie kończyn dolnych, problemy z jelitami lub pęcherzem moczowym.

Dzieci i młodzież

Lek Rombidux nie jest zalecany dla osób w wieku poniżej 18 lat . Brak jest wystarczających danych

dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Lek Rombidux a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta

obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które

wydawane są bez recepty.

Jeśli pacjent przyjmuje

35

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean ▪ niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. flukonazol, itrakonazol, worykonazol,

pozakonazol), chyba że są one stosowane jedynie miejscowo na skórę,

▪ ketokonazol w tabletkach (stosowany w leczeniu zespołu Cushinga, w przebiegu którego organizm

wytwarza zbyt dużo kortyzolu),

▪ niektóre leki stosowane w zakażeniach bakteryjnych (np. klarytromycyna, erytromycyna),

▪ niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV lub leczeniu AIDS (np. rytonawir),

▪ inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. enoksaparyna, klopidogrel lub

antagoniści witaminy K, takie jak warfaryna lub acenokumarol),

▪ leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy),

▪ dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca,

▪ niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu

serotoniny (SSRI) lub inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed

zastosowaniem leku Rombidux , ponieważ działanie leku Rombidux może być nasilone. Lekarz

zadecyduje, czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.

Jeśli lekarz uważa, że u pacjenta występuje podwyższone ryzyko rozwoju owrzodzenia żołądka lub

dwunastnicy, może on zastosować leczenie zapobiegające chorobie wrzodowej.

Jeśli pacjent przyjmuje

▪ niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital),

▪ ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), lek ziołowy stosowany w depresji,

▪ ryfampicynę, która należy do grupy antybiotyków.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed

zastosowaniem leku Rombidux , ponieważ działanie leku Rombidux może być zmniejszone. Lekarz

zadecyduje, czy zastosować lek Rombidux oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.

Ciąża i karmienie piersią

Nie stosować leku Rombidux jeśli pacjentka jest w ciąży lub jeśli karmi piersią. Jeżeli istnieje ryzyko,

że pacjentka może zajść w ciążę, należy w czasie przyjmowania leku Rombidux zastosować skuteczną

metodę antykoncepcji. Jeśli w czasie stosowania tego leku pacjentka zajdzie w ciążę, należy

natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje o dalszym leczeniu.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Rombidux może powodować zawroty głowy (częste działania niepożądane) lub omdlenia

(niezbyt częste działania niepożądane) (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Pacjenci,

u których występują te działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać

maszyn.

Lek Rombidux zawiera laktozę jednowodną i sód

Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien

skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od

sodu”.

3. Jak stosować lek Rombidux

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy

zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Ile tabletek należy zażyć

36

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean - W celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach, po operacjach wszczepienia

protezy stawu biodrowego lub kolanowego:

zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 10 mg przyjmowana raz na dobę.

- W leczeniu zakrzepów krwi w żyłach w nogach, zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych

płuc i do zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi:

co najmniej po 6 miesiącach leczenia zakrzepów krwi, zalecana dawka to jedna tabletka

10 mg raz na dobę lub jedna tabletka 20 mg raz na dobę. Lekarz przepisał pacjentowi lek

Rombidux 10 mg raz na dobę.

Tabletkę należy połknąć, najlepiej popijając wodą.

Lek Rombidux może być przyjmowany w czasie jedzenia lub niezależnie od posiłku.

Jeśli pacjent ma trudności z połykaniem całej tabletki, należy porozmawiać z lekarzem o innych

sposobach przyjmowania leku Rombidux. Tabletkę można rozgnieść i wymieszać z wodą lub

przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed jej przyjęciem.

W razie potrzeby lekarz może podać rozgniecioną tabletkę Rombidux przez zgłębnik żołądkowy.

Kiedy zażyć lek Rombidux

Należy przyjmować jedną tabletkę każdego dnia do czasu, gdy lekarz zdecyduje o zakończeniu

leczenia.

Najlepiej przyjmować tabletkę o stałej porze każdego dnia, gdyż wtedy łatwiej jest o tym pamiętać.

Lekarz zadecyduje jak długo należy kontynuować leczenie.

W celu zapobiegania zakrzepom krwi w żyłach w nogach po operacjach wszczepienia protezy stawu

biodrowego lub kolanowego:

pierwszą tabletkę należy zażyć w czasie od 6 do 10 godzin po zabiegu chirurgicznym.

U pacjentów po dużym zabiegu chirurgicznym stawu biodrowego leczenie trwa zwykle 5 tygodni.

U pacjentów po dużym zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego leczenie trwa zwykle 2 tygodnie.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Rombidux

Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Rombidux, należy natychmiast skontaktować

się z lekarzem. Zastosowanie zbyt dużej dawki leku Rombidux zwiększa ryzyko krwawienia.

Pominięcie przyjęcia leku Rombidux

Jeśli pacjent zapomniał zażyć dawkę należy zażyć tabletkę jak tylko pacjent sobie przypomni. Kolejną

tabletkę należy przyjąć następnego dnia, a potem przyjmować tabletki tak jak zwykle, jeden raz na

dobę.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Rombidux

Nie wolno przerywać stosowania leku Rombidux bez porozumienia z lekarzem, ponieważ lek

Rombidux zapobiega wystąpieniu ciężkiej choroby.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do

lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jak inne leki o podobnym działaniu (leki przeciwzakrzepowe), lek Rombidux może powodować

krwawienia, które potencjalnie mogą zagrażać życiu. Nadmierne krwawienie może prowadzić do

37

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean nagłego spadku ciśnienia krwi (wstrząsu). Nie zawsze będą to oczywiste czy widoczne oznaki

krwawienia.

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką krwawienia

Należy natychmiast powiadomić lekarza , jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań

niepożądanych:

- długie lub nadmierne krwawienie,

- nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, wystąpienie obrzęku

o nieznanej przyczynie, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa , które mogą

być oznakami krwawienia.

Lekarz może zadecydować o konieczności bardzo dokładnej obserwacji pacjenta lub zmianie sposobu

leczenia.

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką reakcji skórnej

Należy natychmiast poinformować lekarza , jeśli wystąpią następujące reakcje skórne takie jak:

- rozległa, ostra wysypka skórna, powstawanie pęcherzy lub zmiany na błonie śluzowej np.

jamy ustnej lub oczu (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka

(maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów);

- reakcja na lek powodująca wysypkę, gorączkę, zapalenie narządów wewnętrznych, zaburzenia

hematologiczne i ogólnoustrojowe (zespół DRESS). Częstość występowania tych działań

niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów).

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką poważnej reakcji alergicznej

Należy natychmiast poinformować lekarza , jeśli wystąpią następujące działania niepożądane:

- obrzęk twarzy, ust, jamy ustnej, języka lub gardła; trudności w połykaniu; pokrzywka

i trudności w oddychaniu; nagły spadek ciśnienia krwi. Częstość występowania tych działań

niepożądanych jest bardzo rzadka (reakcje anafilaktyczne w tym wstrząs anafilaktyczny mogą

wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów) i niezbyt częsta (obrzęk naczynioruchowy

i obrzęk alergiczny mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów).

Ogólna lista możliwych działań niepożądanych

Często (mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów)

- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych co może spowodować bladość skóry i być

przyczyną osłabienia lub duszności;

- krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym krew

w moczu i duże krwawienia menstruacyjne), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł;

- krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka);

- krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, siniaczenie);

- pojawienie się krwi w plwocinie (krwioplucie) podczas kaszlu;

- krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne;

- krwawienie po operacji;

- sączenie się krwi lub płynu z rany po zabiegu chirurgicznym;

- obrzęk kończyn;

- ból kończyn;

- zaburzenia czynności nerek (można zaobserwować w badaniach wykonanych przez lekarza);

- gorączka;

- ból żołądka, niestrawność, mdłości lub wymioty, zaparcie, biegunka;

- obniżone ciśnienie tętnicze krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia po

wstaniu);

- ogólne obniżenie siły i energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy;

- wysypka, swędzenie skóry;

- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co może być widoczne

w wynikach badania krwi.

38

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów)

- krwawienie do mózgu lub wewnątrz czaszki;

- krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk;

- trombocytopenia (mała liczba płytek krwi, komórek biorących udział w krzepnięciu krwi);

- reakcje alergiczne, w tym alergiczne reakcje skórne;

- zaburzenia czynności wątroby (można zaobserwować w badaniach przeprowadzonych przez

lekarza);

- wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności niektórych

enzymów trzustkowych lub wątrobowych lub liczby płytek krwi;

- omdlenia,

- złe samopoczucie;

- przyspieszone tętno;

- suchość w jamie ustnej;

- pokrzywka.

Rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów)

- krwawienie do mięśni;

- cholestaza (zastój żółci), zapalenie wątroby w tym uszkodzenie komórek wątroby;

- zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka);

- obrzęk miejscowy;

- zbieranie się krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie procedury cewnikowania serca,

kiedy cewnik wprowadzany jest do tętnicy w nodze (tętniak rzekomy).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

- niewydolność nerek po ciężkim krwawieniu;

- podwyższone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk występujące po krwawieniu, co może

prowadzić do bólu, obrzęku, zmiany odczuwania, drętwienia lub porażenia ( zespół ciasnoty

przedziałów powięziowych po krwawieniu ).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione

w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów

Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: +48 22 49 21 301

faks: +48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Rombidux

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po:

„EXP”/„Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

39

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać

farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić

środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Rombidux

− Substancją czynną leku jest rywaroksaban. Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg

rywaroksabanu.

− Pozostałe składniki to:

rdzeń tabletki: laurylosiarczan sodu, laktoza jednowodna, hypromeloza 2910, celuloza

mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian;

otoczka: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000, żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Rombidux i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane koloru jasnoróżowego, okrągłe obustronnie wypukłe z wytłoczonym „R” z jednej

strony oraz liczbą „10” z drugiej strony.

Blistry z folii PVC/PVCD/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 30 (3x10) tabletek

powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Merck Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 142B

02-305 Warszawa

Polska

Importer

Merck Healthcare KGaA

Frankfurter Str. 250

64293 Darmstadt

Niemcy

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego

Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Rombidux: Grecja, Polska, Portugalia, Rumunia, Węgry, Słowacja

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

40

M:\REG_AFFAIRS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\1 - MEDICINAL PRODUCTS\Rombidux_DC\1-NEW APPLICATION\4-

LABELLING\PL\URPL 4 th submission final/PL_Rombidux 10_New app._PI_Oct 2020_Clean