| Substancja czynna | Pemetreksed disodowy siedmiowodny |
|---|---|
| Forma farmaceutyczna | Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji |
| Moc | 500 mg |
| Numer rejestru | 28656 |
| Kod ATC | L01BA04 |
| Producent/Importer |
|
Twoja opinia jest ważna dla nas i dla innych pacjentów.
Dodaj opinięUwaga: Poniższa treść pochodzi z oficjalnej ulotki danego leku. Dokładamy starań, aby informacje były aktualne, jednak ich zawartość może ulec zmianie z czasem. Aby mieć pewność, zapoznaj się z aktualną wersją ulotki lub odwiedź oficjalną stronę producenta.
1.
Pemetrexed Glenmark, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Pemetrexed Glenmark, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
2.
Pemetrexed Glenmark, 100 mg
Każda fiolka zawiera pemetreksed disodowy siedmiowodny co odpowiada 100 mg pemetreksedu.
Po rekonstytucji, roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Przed podaniem konieczne jest dalsze
rozcieńczenie przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu.
Pemetrexed Glenmark, 500 mg
Każda fiolka zawiera pemetreksed disodowy siedmiowodny co odpowiada 500 mg pemetreksedu.
Po rekonstytucji, roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Przed podaniem konieczne jest dalsze
rozcieńczenie przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Liofilizowana bryła lub proszek o barwie białej do jasnożółtej lub zielono-żółtej.
4.
4.1 Wskazania do stosowania
Złośliwy międzybłoniak opłucnej
Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do stosowania
u pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej, którzy nie otrzymywali
wcześniej chemioterapii.
Niedrobnokomórkowy rak płuca
Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest w leczeniu
pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo
zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa
(patrz punkt 5.1).
Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark w monoterapii jest wskazany jako leczenie podtrzymujące
u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub
z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie
nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii z zastosowaniem pochodnych
platyny (patrz punkt 5.1).
1 Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark w monoterapii jest wskazany jako leczenie drugiego rzutu
u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub
z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza
wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
Pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną
Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) podawana we wlewie
dożylnym przez 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny
wynosi 75 mg/m 2 pc. podawana we wlewie przez 2 godziny, rozpoczynając około 30 minut po
zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi
należy podać leki przeciwwymiotne oraz musi on być odpowiednio nawodniony przed i (lub)
po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane dotyczące cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce
Produktu Leczniczego tego leku).
Pemetreksed w monoterapii
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej
chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym
przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia.
Premedykacja
W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym
podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek
z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu,
podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również
otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas
foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający kwas foliowy (od 350 do 1000 mikrogramów).
W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć,
co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia
i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie
pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać
domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można
wykonywać w dniu podania pemetreksedu.
Monitorowanie stanu pacjenta
Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy monitorować stan pacjenta i wykonać pełną
morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek
krwi. Przed każdym podaniem chemioterapii należy wykonać badania krwi oceniające czynności
nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są
następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute
Neutrophil Count , ANC) ≥ 1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 .
Klirens kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min.
Bilirubina całkowita powinna wynosić ≤ 1,5 razy powyżej górnej granicy normy; fosfataza zasadowa.
Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) oraz aminotransferaza alaninowa (AlAT) powinny
wynosić ≤ 3 razy powyżej górnej granicy normy. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby
dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT 5 razy powyżej górnej
granicy normy.
2 Dostosowanie dawki
Decyzję o dostosowaniu dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy
podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas
poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły
zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić
powrót do zdrowia. Po uzyskaniu poprawy stanu pacjenta, należy kontynuować leczenie zgodnie
z zasadami przedstawionymi w tabelach 1., 2. i 3., które dotyczą zarówno stosowania produktu
leczniczego Pemetrexed Glenmark w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.
Tabela 1 - Dostosowanie dawki pemetreksedu (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym) i
cisplatyny – toksyczność hematologiczna
75% poprzedniej dawki (zarówno produktu Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów leczniczego Pemetrexed Glenmark, jak i < 500/mm 3 i najmniejsza liczba płytek cisplatyny) ≥ 50 000/mm 3
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm 3 bez 75% poprzedniej dawki (zarówno produktu
względu na to, jaka jest najmniejsza bezwzględna leczniczego Pemetrexed Glenmark, jak i
liczba neutrofilów cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm 3 z 50% poprzedniej dawki (zarówno produktu
krwawieniem a bez względu na to, jaka jest leczniczego Pemetrexed Glenmark, jak i
najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów cisplatyny)
a Zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang.
Common Toxicity Criteria , CTC, v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute.
Jeżeli wystąpią działania toksyczne ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów
toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie pemetreksedu aż do powrotu ocenianych
parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie
z wytycznymi z tabeli 2.
Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu leczniczego Pemetrexed Glenmark (w monoterapii
lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie
krwi a, b
Dawka produktu leczniczego Dawka cisplatyny
Pemetrexed Glenmark (mg/m 2 )
(mg/m 2 )
Jakiekolwiek działania niepożądane
75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia
błon śluzowych
Biegunka wymagająca hospitalizacji
(bez względu na nasilenie) lub biegunka 75% poprzedniej dawki 75% poprzedniej dawki
stopnia 3. lub 4.
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. 50% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
lub 4.
a Ogólne kryteria toksyczności (CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute
b Bez objawów toksyczności neurologicznej
Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę pemetreksedu i cisplatyny należy
zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej
stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.
Tabela 3 - Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i
cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Dawka produktu leczniczego Dawka cisplatyny (mg/m 2 ) Nasilenie objawów wg CTC a Pemetrexed Glenmark
(mg/m 2 )
3 0 – 1 100% poprzedniej dawki 100% poprzedniej dawki
2 100% poprzedniej dawki 50% poprzedniej dawki
a Ogólne Kryteria Toksyczności (CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute
Leczenie pemetreksedem należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności
hematologicznej lub innego rodzaju, stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie
należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym
stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak
szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku innych niż te
konieczne dla wszystkich pacjentów.
Dzieci i młodzież
Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego
międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek [ wielkość przesączania kłębuszkowego ( ang. glomerular
filtration rate, GFR ) obliczana na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez
pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy ]
Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych
nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń dla wszystkich pacjentów)
u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Brak dostatecznej ilości danych dotyczących
stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego
względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a
farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów
z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej
górnej granicy normy i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej
granicy normy (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej
granicy normy (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).
Sposób podawania
Produkt leczniczy Pemetrexed Glenmark podaje się dożylnie. Produkt leczniczy Pemetrexed
Glenmark należy podawać we wlewie dożylnym przez 10 minut w pierwszym dniu każdego
21-dniowego cyklu.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego
Pemetrexed Glenmark oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego
Pemetrexed Glenmark przed podaniem, patrz punkt 6.6.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
4 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i
niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Mielosupresja jest zwykle działaniem
toksycznym powodującym konieczność zmniejszenia dawki. Pacjentów należy monitorować pod
kątem mielosupresji podczas leczenia, a pemetreksedu nie należy podawać pacjentom do czasu, aż
bezwzględna liczba neutrofili (ANC) powróci do ≥ 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi powróci
do ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów
chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych
wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności
innych niż zmiany w obrazie krwi (patrz punkt 4.2).
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem
stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych
hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i
zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem
zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 w celu zmniejszenia toksyczności
związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2).
U pacjentów nieleczonych wcześniej kortykosteroidami zgłaszano reakcje skórne. Wstępne leczenie
deksametazonem (lub jego odpowiednikiem) może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie
reakcji skórnych (patrz punkt 4.2).
Zbadano niewystarczającą liczbę pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Dlatego
nie zaleca się stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 45 ml/min (patrz
punkt 4.2).
Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min)
nie powinni przyjmować niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i
kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku
i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).
U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii
pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni
przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu
pemetreksedu (patrz punkt 4.5).
Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi,
zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U wielu
pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń
czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę.
Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu
z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano również występowanie nerkowej moczówki
prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zdarzeń ustępowała po odstawieniu
pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje ostra martwica cewek
nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nerkowej
moczówki prostej (np. hipernatremia).
Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed,
nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem
w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie wykazano różnic w znormalizowanym
stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów,
u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć
wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu,
jednak może nie być to konieczne.
5 Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu
stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed i (lub)
po leczeniu należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz odpowiednio go nawodnić.
Ciężkie zdarzenia niepożądane układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia
naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem
pemetreksedu, zwykle gdy był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym.
U większości pacjentów, u których obserwowano te zdarzenia niepożądane, wcześniej występowały
czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8).
U pacjentów z nowotworem często stwierdza się zaburzenie funkcji układu odpornościowego.
W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz
punkty 4.3 i 4.5).
Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo
nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu
na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem
leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia
pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano
przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych
pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków uwrażliwiających
na promieniowanie.
U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano
przypadki nawrotu objawów popromiennych .
Substancje pomocnicze
Pemetrexed Glenmark, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się
za „wolny od sodu”.
Pemetrexed Glenmark, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% maksymalnej zalecanej
dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach
nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Jednoczesne stosowanie
leków o toksycznym wpływie na nerki (np. antybiotyki aminoglikozydowe, diuretyki pętlowe, związki
platyny, cyklosporyna) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego klirensu pemetreksedu. Należy
zachować ostrożność, stosując pemetreksed z tymi lekami. Jeżeli konieczne, należy uważnie
monitorować klirens kreatyniny.
Jednoczesne stosowanie substancji, które również są wydalane w wyniku wydzielania w cewkach
nerkowych (np. probenecyd, penicylina) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego klirensu
pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z tymi lekami. Jeżeli konieczne,
należy uważnie monitorować klirens kreatyniny.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych
dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę)
6 oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować
zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań
niepożądanych. Dlatego, należy zachować ostrożność w czasie stosowania większych dawek NLPZ
oraz kwasu acetylosalicylowego jednocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością
nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).
U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do
79 ml/min), nie należy stosować jednocześnie pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofen) lub z kwasem
acetylosalicylowym w większych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i
przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
Ze względu na brak danych dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania
takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek
należy przerwać stosowanie tych leków co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień
podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest
jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia
objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu
pokarmowego.
Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z
zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego
hamowania przez pemetreksed klirensu metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy
CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych
Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepów u pacjentów z nowotworami, często stosuje się leczenie
przeciwzakrzepowe. Ze względu na duże zmiany sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego
pacjenta na różnych etapach choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i
leków przeciwnowotworowych konieczny jest częstszy pomiar wskaźnika INR (ang. International
Normalised Ratio ), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych.
Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie: szczepionka przeciwko żółtej gorączce: ryzyko
wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3).
Niezalecane jednoczesne stosowanie: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki
przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane): możliwość
wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia
odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą
podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz
punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować
skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu
leczenia.
Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni
poczynać dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać,
że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne
uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość
(patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym
rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).
7 Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania
objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie
leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed
rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji
nasienia.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy
ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w
skojarzeniu to zahamowanie czynności szpiku, takie jak niedokrwistość, neutropenia, leukopenia,
trombocytopenia; oraz objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak jadłowstręt,
nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy
ustnej. Inne działania niepożądane to toksyczny wpływ na nerki, zwiększona aktywność
aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub posocznica i neuropatia.
Rzadko obserwowane objawy to zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się
naskórka.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W tabeli 4 wymieniono działania niepożądane niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego
obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w
głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po
wprowadzeniu do obrotu.
Działania niepożądane leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.
Częstość występowania określono w następujących kategoriach:
bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko
(≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nie jest znana (nie można jej określić na
podstawie dostępnych danych).
Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od
związku przyczynowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI
(pemetreksed w porównaniu z docetakselem), JMDB (pemetreksed i cisplatyna w porównaniu z
gemcytabiną i cisplatyną), JMCH (pemetreksed i cisplatyna w porównaniu z cisplatyną), JMEN
i PARAMOUNT (pemetreksed z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo
stosowanym z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu pemetreksedu do
obrotu.
Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Bardzo Częstość
często często rzadko nieznana układów i
narządów
(MedDRA)
8 Posocznica b Zapalenie Zakażenie a Zakażenia i
Zapalenie zarażenia skóry i
pasożytnicze tkanki gardła
podskórnej
Zaburzenia Neutropenia Pancytopenia Niedo- Gorączka
krwi i układu Leukopenia neutropeniczna krwistość
chłonnego Zmniejsze- Zmniejszenie hemoli-
nie stężenia tyczna o liczby płytek
hemoglobi- krwi podłożu
ny immuno-
logicznym
Zaburzenia Nadwrażliwość Wstrząs
anafilak- układu
immunolo- tyczny
gicznego
Zaburzenia Odwodnienie
metabolizmu i
odżywiania
Zaburzenia Zaburzenia Incydent
smaku naczyniowo- układu
nerwowego Neutropatia mózgowy
obwodowych Udar
niedokrwien- nerwów
ruchowych ny
Neutropatia Krwotok
obwodowych wewnątrz-
czaszkowy nerwów
czuciowych
Zawroty głowy
Zaburzenia Zapalenie
oka spojówek
Suchość błony
śluzowej oczu
Wzmożone
łzawienie
Suche zapalenie
rogówki i
spojówki
Obrzęk powiek
Choroba warstwy
powierzchnio-
wej gałki ocznej
Zaburzenia Dusznica Niewydolność
serca serca bolesna
Zawał Zaburzenia
mięśnia rytmu serca
sercowego
Choroba
wieńcowa
Nadkomo-
rowe
zaburzenia
rytmu serca
9 Zaburzenia Niedokrwienie
naczyniowe obwodowe c
Zaburzenia Zatorowość
układu płucna
oddechowego, Śródmiąższo-
klatki we zapalenie
piersiowej i płuc bd
śródpiersia
Zaburzenia Zapalenie Krwotok z Niestrawność
żołądka i jelit jamy ustnej Zaparcie odbytnicy
Ból brzucha Krwotok z Jadłowstręt
Wymioty przewodu
Biegunka pokarmowe-
Nudności go
Perforacja
jelit
Zapalenie
błony
śluzowej
przełyku
Zapalenie
okrężnicy e
Zaburzenia Zapalenie Zwiększenie
wątroby i dróg wątroby aktywności
żółciowych aminotransferazy
alaninowej
Zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
asparaginianowej
Zaburzenia Wysypka Hiperpigmentacja Rumień Zespół
skóry i tkanki Świąd Stevensa- Łuszczenie Johnsona b podskórnej skóry Rumień
wielopostaciowy Toksycz-
ne Łysienie
Pokrzywka martwicze
oddziela-
nie się
naskórka b
Pemfigoid
Pęcherzo-
we
zapalenie
skóry
Nabyte
pęcherzo-
we
oddziela-
nie się
naskórka
Obrzęk
rumienio-
wy f
Rzekome
zapalenie
tkanki
podskórnej
10 Zapalenie
skóry
Wyprysk
Świerz-
biączka
Zaburzenia Zmniejsze- Moczów- Niewydolność
nerek i dróg nie klirensu nerek ka prosta
moczowych kreatyniny Zmniejszenie nerkowa
Martwica Zwiększenie wartości
cewek stężenia wskaźnika
kreatyniny filtracji nerkowych
we krwi e kłębuszkowej
Zaburzenia Uczucie Gorączka
zmęczenia Ból ogólne i stany
w miejscu Obrzęk
podania Ból w klatce
piersiowej
Zapalenie błon
śluzowych
Badania Zwiększenie
diagnostyczne aktywności
gamma-
glutamylotranspep-
tydazy
Urazy, zatrucia Popromienne Nawroty
zapalenie i powikłania po objawów
zabiegach przełyku popromien-
Popromienne nych
zapalenie płuc
a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii
b w niektórych przypadkach śmiertelne
c czasami prowadzące do martwicy kończyn
d z niewydolnością oddechową
e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną
f głównie kończyn dolnych
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309.
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu
4.9 Przedawkowanie
Zgłaszane objawy przedawkowania to neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, zapalenie błon
śluzowych, polineuropatia czuciowa i wysypka. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to
mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić
zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli
podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania
morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło
do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folianu wapnia lub kwasu
foliowego.
11 5.
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04
Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu
foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące foliany niezbędne dla
podziału komórek.
W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu, antagonistyczne
do kwasu foliowego, polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (ang. thymidylate synthase , TS),
reduktazy dihydrofolianowej (ang. dihydrofolate reductase , DHFR) i formylotransferazy
rybonukleotydu glicynamidowego (ang. glycinamide ribonucleotide formyltransferase , GARFT), czyli
podstawowych enzymów wykorzystujących foliany uczestniczących w biosyntezie de novo
nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się
z udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i białka błonowego wiążącego foliany.
W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym
syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują
jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność
zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu
w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji
charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe
działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.
Złośliwy międzybłoniak opłucnej
Badanie EMPHACIS, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą,
porównujące stosowanie pemetreksedu z cisplatyną i cisplatyny u nieleczonych wcześniej
chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej wykazało, że mediana czasu
przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatną była kliniczne istotnie o 2,8 miesiąca
większa w porównaniu z pacjentami leczonymi cisplatyną w monoterapii.
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy
B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich
pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci
randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas
foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną
suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:
Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią
cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej
Pacjenci randomizowani i Pacjenci z pełną
leczeni suplementacją
Parametr skuteczności cisplatyna cisplatyna pemetreksed / pemetrexed /
cisplatyna cisplatyna
(N = 222) (N = 163) (N = 226) (N = 168)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 12,1 9,3 13,3 10,0
(95% CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
wartość p a w teście Log Rank 0,020 0,051
Mediana czasu do progresji choroby 5,7 3,9 6,1 3,9
(miesiące)
(95% CI) (4,9 - 6,5) (2,8 -4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
wartość p a w teście Log Rank 0,001 0,008
12 4,5 2,7 4,7 2,7 Czas do niepowodzenia leczenia
(miesiące)
(95% CI) (3,9 - 4,9) (2,1 -2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
wartość p a w teście Log Rank 0,001 0,001
41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % Całkowity odsetek odpowiedzi na
leczenie b
(34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6) (95% CI)
wartość p a w teście Fisher Exact < 0,001 < 0,001
Skróty: CI = przedział ufności
a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami
b w podgrupie pemetreksed + cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną
suplementacją (N = 167)
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną
statystycznie poprawę klinicznie istotnych objawów (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka
opłucnej w grupie leczonej pemetreksedem + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi
cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów).
Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice
między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej
pemetreksedem+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem
czasu.
Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych
pemetreksedem w monoterapii. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii
u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu
W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy porównującym
stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym
przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące
8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym
leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem
(populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu.
Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.
overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała
przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca
o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy,
skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę
docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej
(n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26,
p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie
różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.
Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania
III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i
czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej
docetakselem (n = 41) jest podobna do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli
wcześniej leczeni docetakselem (n = 540).
13 Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca –
populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)
pemetreksed docetaksel
Przeżycie (miesiące ) (n = 283) (n = 288)
8,3 7,9
(7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2)
0,99
(0,82 - 1,20)
0,226
(n = 283) (n = 288) Czas przeżycia wolny od progresji choroby
nowotworowej (miesiące)
2,9 2,9
0,97 (0,82 - 1,16)
(n = 283) (n = 288) Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)
2,3 2,1
0,84 (0,71 - 0,997)
(n = 264) (n = 274) Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do
analizy odpowiedzi na leczenie)
9,1 (5,9 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8)
45,8 46,4
Skróty: CI = przedział ufności, HR = wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu
W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów
z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami
(stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano
skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną.
W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie
z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt
końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny
w skojarzeniu z cisplatyną (ITT, n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94;
95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano
na 0 lub 1 w skali ECOG.
Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości
dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji
wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na
wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i
potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem i
cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival , PFS) i
całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną
i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany
współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił
30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i
28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki
PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano
400/1725 pacjentów).
Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne
klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.
14 Tabela 7. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną
terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego
raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne
Wartość p Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach Populacja ITT i Skorygowa-
(95% CI) ny wskaźnik podział na
podgrupy ryzyka (HR)
pemetreksed + cisplatyna gemcytabina + cisplatyna histologiczne (95% CI)
Populacja ITT 10,3 10,3 0,94 a N = 862 N = 863 0,259
(N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05)
Gruczołowy 12,6 10,9 0,84 N = 436 N = 411 0,033
(N = 847) (10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71 - 0,99)
Wielkokomórkowy 10,4 6,7 0,67 N = 76 N = 77 0,027
(N = 153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48 - 0,96)
Inne 8,6 9,2 1,08 N = 106 N = 146 0,586
(N = 252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81 - 1,45)
Płaskonabłonkowy 9,4 10,8 1,23 N = 244 N = 229 0,050
(N = 473) (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00 - 1,51)
Skróty: CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem ,
N= całkowita liczebność populacji
a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność, przy całkowitym przedziale ufności dla
wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p < 0,001).
Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic
w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedu z cisplatyną.
Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4%
w porównaniu z 28,9%, p < 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%,
p < 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Konieczne było podanie pacjentom
mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p < 0,001), G-
CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3%
w porównaniu z 7,0%, p = 0,021) .
Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące
W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą
próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem
15 stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (ang. best supportive care , BSC)
(n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym
(n =222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami
(stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono
progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub
karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym
schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich
pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali
leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo
leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana
liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz
3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów
ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem.
Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS
w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana
niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka =
0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów
potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej
populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca
w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192).
Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN
obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego
raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż
w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana
PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksed i 1,8 miesiąca w grupie placebo,
współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z
niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu
płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3
miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana
OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca
o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie
leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI =
0,56-0,88; p = 0,002).
Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii
płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo.
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic
w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.
JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej
i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii
innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz
pacjentów otrzymujących placebo:
16
W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą
próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego
w ramach kontynuacji leczenia pemetreksedem z najlepszą terapią wspomagającą (BSC) (n = 359),
z terapią polegającą na podawaniu placebo z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów
z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium
zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym
stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii
pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych
w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy
otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Wśród
losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9% obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź
na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9%
stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów
wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu
pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła
2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci
otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo
oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli
leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła
odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.
Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co
po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia
pemetreksedem.
Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie
PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza
populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64;
95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych
u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów
zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia
pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej
pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem
pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu
całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs.
11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). W momencie
przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej
pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost
to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia
17 pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających
stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali
ECOG, palenie lub niepalenie tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do
uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i
dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w
grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z
zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed
wyniosła 16,9 miesiąca a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78;
95% CI = 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w
badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksedem i 71,7% w grupie placebo.
PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby
nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego
pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych
na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu
płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)
Czas przeżycia wolny od progresji Czas całkowitego przeżycia choroby
nowotworowej
Profile bezpieczeństwa pemetreksedu w leczeniu podtrzymującym z dwóch badań JMEN i
PARAMOUNT były podobne.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów
z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki wynosiła od 0,2 do 838 mg/m 2 pc.
Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie
równowagi wynosi 9 l/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami
osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności
nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest
metabolizowany w wątrobie. Pemetreksed jest wydalany głównie w moczu, w ciągu 24 godzin
po podaniu, w moczu znajduje się 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Z badań in vitro
wynika, że pemetreksed jest czynnie wydzielany za pośrednictwem transportera anionów
organicznych-3 (ang. organic anion transporter 3 , OAT3). Całkowity klirens ogólnoustrojowy
pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z prawidłową
czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) wynosi 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu
oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja
ogólnoustrojowa (AUC) na pemetreksed i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie
do dawki. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym
cyklom leczenia pozostają takie same.
Podawana jednocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu,
podobnie jak doustna suplementacja kwasu foliowego i domięśniowa suplementacja witaminy B 12 .
18 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną przeżywalność
płodów, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i
rozszczepienie podniebienia.
Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na rozmnażanie,
objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle
przez 9 miesięcy podawano lek we wlewie dożylnym, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra
(zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może
zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano wpływu na płodność samic.
Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych in vitro
w komórkach jajnika chomika chińskiego, ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym
na myszach wykazano działanie klastogenne pemetreksedu.
Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
6.
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol (E421)
Kwas solny (do ustalenia pH)
Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem
Ringera z mleczanami do wstrzykiwań i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać
produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań
dotyczących zgodności.
6.3 Okres ważności
Zamknięta fiolka
Pemetrexed Glenmark, 100 mg: 1 rok
Pemetrexed Glenmark, 500 mg: 2 lata
Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór do wlewu
Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną zrekonstytuowanych roztworów pemetreksedu i
rozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce przez okres 48 godzin.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli
produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki
przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik i zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż
48 godzin w temperaturze 2ºC do 8ºC.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
19 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Pemetrexed Glenmark, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, z uszczelnieniem aluminiowym i
jasnoszarym plastikowym zamknięciem typu flip-off w tekturowym pudełku, zawierająca 100 mg
pemetreksedu.
Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
Pemetrexed Glenmark, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Fiolka ze szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej, z uszczelnieniem aluminiowym i
ciemnoszarym plastikowym zamknięciem typu flip-off w tekturowym pudełku, zawierająca 500 mg
pemetreksedu.
Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania
1. Rekonstytucję i dalsze rozcieńczanie roztworu pemetreksedu do wlewu dożylnego należy
prowadzić w warunkach aseptycznych.
2. Należy obliczyć potrzebną dawkę i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Glenmark. Każda fiolka
zawiera nieco więcej pemetreksedu niż podano, co ułatwia dostarczenie ilości wymienionej
na etykiecie.
3. Pemetrexed Glenmark, 100 mg
Zrekonstytuować zawartość fiolki 100 mg w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań
o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), uzyskując roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu.
Pemetrexed Glenmark, 500 mg
Zrekonstytuować zawartość fiolki 500 mg w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań
o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), uzyskując roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu.
Każdą fiolkę należy powoli obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany
roztwór jest klarowny, bezbarwny do barwy żółtej lub zielono-żółtej, co nie wpływa na jakość
produktu. Wartość pH roztworu po odtworzeniu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej
rozcieńczyć.
4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do
objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%),
niezawierającego substancji konserwujących i podawać we wlewie dożylnym trwającym 10
minut.
5. Roztwory do infuzji z pemetreksedem przygotowane w sposób opisany powyżej wykazują
zgodność z zestawami do infuzji i workami do infuzji, których wewnętrzna warstwa jest
wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny.
6. Produkty lecznicze stosowane pozajelitowo należy przed podaniem ocenić wzrokowo w celu
wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeśli w roztworze znajdują się widoczne
cząstki stałe, leku nie należy podawać.
resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
20 Środki ostrożności podczas przygotowywania i podawania leku
Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy
zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów do infuzji
z pemetreksedem. Zaleca się używanie rękawiczek. W razie kontaktu roztworu pemetreksedu ze skórą
należy niezwłocznie dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W razie kontaktu roztworu pemetreksedu
z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie jest środkiem
parzącym. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło podania pemetreksedu poza
naczynie. Zgłoszono kilka przypadków podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały
ocenione przez badaczy jako poważne. W razie wynaczynienia należy postępować zgodnie
z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących
powstawania pęcherzy.
7.
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praga 4
Republika Czeska
8.
Pemetrexed Glenmark, 100 mg:
Pemetrexed Glenmark, 500 mg:
9.
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
10.
21
| # | Opakowanie | Kategoria dostępności | GTIN |
|---|---|---|---|
| 1 | 1 fiol. 500 mg proszku | Rpz | 05909991557041 |
Chcesz dostać powiadomienie na maila o tym, gdy uruchomimy wyszukiwarkę?